På begynnelsen av 20-tallet la Dr. Alois Alzheimer merkelige endringer i en nylig fjernet hjerne. Hjernen hadde tilhørt en 50 år gammel kvinne som gradvis mistet hukommelsen og slet med søvn, økt aggresjon og etter hvert paranoia.

Under mikroskopet var hjernen hennes strødd med floker av proteinklumper. Merkelig nok hadde skinnende fettbobler også samlet seg inne i hjerneceller, men de var ikke nevroner – hjernecellene som gnister av elektrisitet og ligger til grunn for våre tanker og minner. I stedet bygget de fete posene opp i støttende hjerneceller kalt glia.

Forskere har lenge trodd at giftige proteinklynger fører til eller forverrer Alzheimers sykdom. Flere tiår med arbeid rettet mot å bryte ned disse klumpene har stort sett mislyktes - og har fått forsøket kallenavnet "drømmenes kirkegård." Det har vært en seier nylig. I begynnelsen av 2023, godkjente US Food and Drug Administration et Alzheimers-legemiddel som bremset kognitiv nedgang litt ved å hemme proteinklumper, selv om mye kontrovers over sin sikkerhet.

Et økende antall eksperter utforsker andre måter å bekjempe tankespiseforstyrrelsen på. Stanfords Dr. Tony Wyss-Coray tror et svar kan komme fra den opprinnelige kilden; Alois Alzheimers første beskrivelser av fettbobler inne i gliaceller – men med en moderne genetisk vri.

In en ny studie, målrettet teamet fettbobler som en potensiell driver av Alzheimers sykdom. Ved å bruke donert hjernevev fra mennesker med lidelsen fant de ut en celletype som er spesielt sårbar for fettavleiringene - mikroglia, hjernens viktigste immunceller.

Ikke alle mennesker med Alzheimers hadde for fet mikroglia. De som gjorde det hadde en spesifikk variant av et gen, kalt APOE4. Forskere har lenge visst at APOE4 øker risikoen for Alzheimers, men årsaken har forblitt et mysterium.

Fettboblene kan være svaret. Laboratorielagde mikrogliaceller fra personer med APOE4 akkumulerte raskt bobler og spydde dem ut på naboceller. Når de ble behandlet med væsker som inneholder boblene, utviklet friske nevroner klassiske tegn på Alzheimers sykdom.

Resultatene avdekker en ny sammenheng mellom genetiske risikofaktorer for Alzheimers og fettbobler i hjernens immunceller. skrev i deres papir.

"Dette åpner en ny vei for terapeutisk utvikling," University of Pennsylvanias Dr. Michal Haney, som ikke var involvert i studien, fortalte New Scientist.

Det glemmende genet

To typer proteiner har vært kjernen i Alzheimers forskning.

Den ene er beta-amyloid. Disse proteinene starter som piskete tråder, men etter hvert griper de hverandre og danner store klumper som tar opp utsiden av nevronene. En annen skyldig er tau. Normalt ufarlig, danner tau til slutt floker inne i nevroner som ikke lett kan brytes ned.

Sammen hemmer proteinene normale nevronfunksjoner. Oppløsning eller blokkering av disse klumpene skulle i teorien gjenopprette nevronal helse, men de fleste behandlinger har vist minimal eller ingen forbedring av hukommelse eller kognisjon i kliniske studier.

I mellomtiden har genomomfattende studier funnet at et gen kalt APOE er en genetisk regulator av sykdommen. Den kommer i flere varianter: APOE2 er beskyttende, mens APOE4 øker sykdomsrisikoen opptil 12 ganger – og får kallenavnet "glemme genet." Studier er i gang å genetisk levere beskyttende varianter som utsletter de negative konsekvensene av APOE4. Forskere håper denne tilnærmingen kan stoppe hukommelse eller kognitive mangler før de oppstår.

Men hvorfor er noen APOE-varianter beskyttende, mens andre ikke er det? Fettbobler kan ha skylden.

Cellulær gastronomi

De fleste celler inneholder små bobler av fett. Kalt "lipiddråper," de er en avgjørende energikilde. Boblene samhandler med andre cellulære komponenter for å kontrollere en celles metabolisme.

Hver boble har en kjerne av intrikat anordnet fett omgitt av en fleksibel molekylær "klamringsfolie". Lipiddråper kan raskt vokse eller krympe i størrelse for å buffere toksiske nivåer av fettmolekyler i cellen og styre immunresponser mot infeksjoner i hjernen.

APOE er et hovedgen som regulerer disse lipiddråpene. Den nye studien spurte om fettavleiringer er årsaken til at APOE4 øker risikoen for Alzheimers sykdom.

Teamet kartla først alle proteiner i forskjellige typer celler i hjernevev donert fra personer med Alzheimers. Noen hadde den farlige APOE4-varianten; andre hadde APOE3, som ikke øker sykdomsrisikoen. I alt analyserte teamet omtrent 100,000 XNUMX celler - inkludert nevroner og utallige andre hjernecelletyper, for eksempel immuncellemikroglia.

Ved å sammenligne resultatene fra de to genetiske variantene fant teamet en sterk forskjell. Personer med APOE4 hadde langt høyere nivåer av et enzym som genererer lipiddråper, men bare i mikroglia. Dråpene samlet rundt kjernen - som huser vårt genetiske materiale - ligner på Alois Alzheimers første beskrivelse av fettavleiringer.

Lipiddråpene økte også nivåene av farlige proteiner ved Alzheimers sykdom, inkludert amyloid og tau. I en standard kognitiv test på mus korrelerte flere lipiddråper til dårligere ytelse. I likhet med mennesker hadde mus med APOE4-varianten langt mer fettmikroglia enn de med "nøytral" APOE3, og immuncellene hadde høyere nivåer av betennelse.

Selv om dråpene samlet seg inne i mikroglia, skadet de også nærliggende nevroner.

I en test transformerte teamet hudceller fra personer med APOE4 til en stamcelle-lignende tilstand. Med en spesifikk dose kjemikalier presset de cellene til å utvikle seg til nevroner med APOE4-genotypen.

De samlet deretter sekreter fra mikroglia med enten høye eller lave nivåer av lipiddråper og behandlet de konstruerte nevronene med væskene. Sekret med lave nivåer av fettbobler skadet ikke cellene. Men nevroner gitt doser høye i lipiddråper endret raskt tau - et klassisk Alzheimers-protein - til sin sykdomsfremkallende form. Til slutt døde disse nevronene.

Dette er ikke første gang fettbobler har vært knyttet til Alzheimers sykdom, men vi har nå en klarere forståelse av hvorfor. Lipiddråper akkumuleres i mikroglia med APOE4, og transformerer disse cellene til en inflammatorisk tilstand som skader nærliggende nevroner - som potensielt kan føre til deres død. Studien legger til nyere arbeid som fremhever uregelmessige immunresponser i hjernen som en hoveddriver for Alzheimers og andre nevrodegenerative sykdommer.

Det er ennå uklart om senking av nivåer av lipiddråper kan lindre Alzheimers symptomer hos personer med APOE4, men teamet er ivrige etter å prøve.

En vei er å genetisk hemme enzymet som skaper lipiddråpene i APOE4 mikroglia. Et annet alternativ er å bruke medisiner for å aktivere cellens innebygde avhendingssystem – i utgangspunktet en boble full av syre – for å bryte ned fettboblene. Det er en velkjent strategi som tidligere har blitt brukt til å ødelegge giftige proteinklumper, men den kan omarbeides for å fjerne lipiddråper.

"Våre funn tyder på en sammenheng mellom genetiske risikofaktorer for Alzheimers sykdom med akkumulering av mikroglial lipiddråper ... potensielt gi terapeutiske strategier for Alzheimers sykdom," skrev teamet i deres artikkel.

Som et neste trinn undersøker de om den beskyttende APOE2-varianten kan hindre opphopning av lipiddråper i mikroglia, og kanskje til slutt redde hjernens hukommelse og kognisjon.

Bilde Credit: Richard Watts, PhD, University of Vermont og Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrk deg selv. Tilgang her.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• PlatoESG. Karbon, CleanTech, Energi, Miljø, Solenergi, Avfallshåndtering. Tilgang her.
• PlatoHelse. Bioteknologisk og klinisk etterretning. Tilgang her.
• kilde: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/