Inhoudsopgave

Regulering van combinatieproducten in de VS 

Allereerst is het belangrijk te vermelden dat, aangezien combinatieproducten elementen bevatten die onder de verschillende kaders vallen, verschillende Amerikaanse regelgevende instanties betrokken zijn bij de beoordeling van dergelijke producten. Een van de bureaus zal echter verantwoordelijk zijn voor de beoordeling in het algemeen (een 'leading center'). Bijgevolg omvat de beoordeling van een combinatieproduct verschillende stappen die de betrokkenheid van verschillende regelgevende instanties vereisen. 

Zoals beschreven door de Food and Drug Administration (FDA of het Agentschap), moet de regulerende autoriteit van het land, in de allereerste fase van het indieningsproces, een partij die geïnteresseerd is in het op de Amerikaanse markt brengen van zijn combinatieproduct de wettelijke status van het product analyseren en bepalen bij welke instantie een aanvraag in eerste instantie moet worden ingediend. Het is belangrijk te vermelden dat een aanvrager in geval van twijfel het recht heeft om feedback te vragen van de regulerende instantie in de loop van een pre-indieningsproces. 

De centra die bij het beoordelingsproces kunnen worden betrokken, zijn onder meer:

• Het Centre for Drug Evaluation and Research (CDER), dat verantwoordelijk is voor medicijnen;
• Het Center for Devices and Radiological Health (CDRH), dat verantwoordelijk is voor medische hulpmiddelen;
• Het Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), dat respectievelijk verantwoordelijk is voor biologische producten. 

De autoriteit vermeldt ook dat om de doeltreffendheid van de regelgevingsprocedures te waarborgen, alle bovengenoemde agentschappen met elkaar samenwerken in de loop van Combination Product Agreement Meetings (CPAM's). 

Afhankelijk van het primaire werkingsmechanisme (PMOA) van het product, moet het worden toegewezen aan het juiste leidende centrum dat verantwoordelijk zal zijn voor het algehele beoordelingsproces, evenals voor verder toezicht en regelgeving na het in de handel brengen. De PMOA-bepaling is gebaseerd op het beoordelen van de manier waarop het combinatieproduct werkt en het identificeren van het element dat verantwoordelijk is voor het primaire werkingsmechanisme. 

Zoals eerder vermeld, kan een aanvrager assistentie vragen bij het bepalen van de wettelijke status van het betreffende combinatieproduct. Volgens de respectievelijke richtlijnen kan de door de regelgevende instantie verstrekte bepaling bindend of niet-bindend zijn - in de vorm van verduidelijking. De FDA stelt dat een aanvrager die aanvullend advies wenst, contact moet opnemen met het Office of Combination Products (OCP). Zodra de regelgevende aard van het product is verduidelijkt, kan een aanvrager contact opnemen met de Product Jurisdiction Officer van het juiste centrum. 

Om de doeltreffendheid van de regelgevingsprocedures met betrekking tot combinatieproducten te waarborgen en om het beoordelingsproces te vereenvoudigen en te versnellen, moedigt de FDA de betrokken partijen aan om de aanbevelingen op te volgen, waaronder onder meer de onderstaande:

• Alle indieningen met betrekking tot combinatieproducten moeten worden ingediend bij het juiste hoofdcentrum. Indien een partij die verantwoordelijk is voor een product (een sponsor) bepaalde bedenkingen heeft over de bepaling van een hoofdcentrum, zal zij opheldering en classificatie verkrijgen van de OCP volgens de hierboven beschreven procedure.
• De gestelde vragen
  door een sponsor bij het vragen om feedback moet duidelijk en relevant zijn. De FDA benadrukt bovendien dat dergelijke vragen relevant moeten zijn in de context van de huidige productontwikkelingsfase. 
• Elk verzoek dat door een sponsor wordt ingediend, moet vergezeld gaan van de informatie die voldoende is voor de FDA om de zaak te beoordelen en haar feedback te geven. 
• Alle communicatie met de regulerende instantie dient plaats te vinden via het aangewezen Contactpunt (POC). Het is belangrijk om te vermelden dat deze aanpak ook van toepassing is als de vraag buiten de verantwoordelijkheid van het betreffende lead center valt.  

Samengevat is de regelgevende benadering voor combinatieproducten die in de VS is aangenomen, gebaseerd op het bepalen van het primaire werkingsmechanisme van het product en het vervolgens toewijzen aan het respectievelijke centrum op basis van een dergelijke bepaling. Een toonaangevend centrum blijft verantwoordelijk voor het beoordelingsproces in het algemeen en alle communicatie met de aanvrager. Volgens de algemene regel moet een aanvrager zelf de wettelijke status van zijn product bepalen, maar hij mag ook contact opnemen met de autoriteiten om bindende vaststellingen of aanvullend advies te krijgen. Vanwege de betrokkenheid van verschillende regelgevende instanties bij het beoordelingsproces, hangt de algehele effectiviteit ervan af van de daadwerkelijke effectiviteit van de samenwerking en interacties tussen alle betrokken partijen. 

Europese regelgeving voor combinatieproducten 

De producten van verschillende elementen die verschillen in hun regelgevende aard, zijn ook onderworpen aan speciale regelgeving in de Europese Unie. De toepasselijke wetgeving verwijst naar het concept van Drug-Device Combination (DDC), dat staat voor geneesmiddelen die een of meer medische hulpmiddelen als integraal onderdeel van de samenstelling bevatten, evenals geneesmiddelen waarvoor een of meer medische hulpmiddelen (s) en/of component(en) van het hulpmiddel noodzakelijk zijn voor het gebruik van het geneesmiddel. Het is belangrijk te vermelden dat het toepassingsgebied van dit concept medische hulpmiddelen omvat die al dan niet integraal deel uitmaken van het geneesmiddel. Dit laatste geldt in gevallen waarin de producten meeverpakt zijn, of in documentatie zijn opgenomen maar afzonderlijk worden geleverd. 

De autoriteit erkent dat het aantal aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA's) met betrekking tot producten die zowel geneesmiddelen als medische hulpmiddelen omvatten, aanzienlijk is toegenomen. Dergelijke producten worden vooral gebruikt om de juiste dosering te garanderen bij zelftoediening van geneesmiddelen buiten de klinische omgeving. 

Wat betreft de gebruikte concepten en definities, is het belangrijk te vermelden dat alle combinatieproducten in twee hoofdgroepen kunnen worden onderverdeeld:

1. Integrale DDC's, die onderworpen zijn aan regelgeving onder de Medical Devices Regulation 2017/745 (MDR), zoals uiteengezet in respectievelijk artikel 1(8) en 1(9). Deze categorie omvat:
   1. Hulpmiddelen die, wanneer ze in de handel worden gebracht of in gebruik worden genomen, als intern onderdeel een stof bevatten die, indien afzonderlijk gebruikt, als een geneesmiddel zou worden beschouwd, op voorwaarde dat de werking van de stof de voornaamste is.
   2. Hulpmiddelen die bedoeld zijn om een ​​geneesmiddel toe te dienen, wanneer ze een enkel intern product vormen dat uitsluitend bedoeld is voor gebruik in de gegeven combinatie en dat niet herbruikbaar is. Meestal hebben deze apparaten meet-, meet- of afgiftefuncties. 
2. Niet-integrale DDC's - degene waarin de bovengenoemde componenten niet zijn geïntegreerd in de loop van het productieproces, maar moeten worden gecombineerd voor administratie. Deze categorie omvat situaties waarin de producten ofwel in een enkel pakket (co-packaged) worden geleverd of naar elkaar worden verwezen in de documentatie, zelfs als de apparaten zelf afzonderlijk worden geleverd. De autoriteit benadrukt daarnaast dat medische hulpmiddelen die worden geleverd als onderdeel van niet-integrale DDC's, een CE-markering dienen te dragen.

Voorbeelden van medische hulpmiddelen die kunnen worden opgenomen in integrale DDC's zijn voorgevulde spuiten, pennen en injectoren voor eenmalig gebruik, of pennen en injectoren voor meerdere doses die een voorgevulde patroon bevatten, op voorwaarde dat een andere patroon niet kan worden gebruikt vanwege het ontwerp van het apparaat. Tegelijkertijd zijn apparaten voor orale toediening, hervulbare pennen en injectoren, vernevelaars en verdampers niet-integrale DDC's. 

Het EU-rechtskader voor combinatieproducten is gebaseerd op:

• Richtlijn 2001/83/EG (de Geneesmiddelenrichtlijn, MPD) en Verordening 726/2004/E; en
• Verordening (EU) 2017/745 betreffende medische hulpmiddelen (de verordening medische hulpmiddelen, MDR) tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG, Verordening (EG) nr. 178/2002 en Verordening (EG) nr. 1223/2009 en tot intrekking van Richtlijn 93 /42/EEG (de richtlijn medische hulpmiddelen, MDD).

Het is ook belangrijk om te vermelden dat de bovenstaande lijst niet uitputtend is, aangezien bepaalde regelgevende aspecten met betrekking tot combinatieproducten onder andere verordeningen en richtlijnen kunnen vallen. 

In termen van regelgevingsoverwegingen is het belangrijkste principe voor combinatieproducten dat bij de beoordeling van de geschiktheid van een hulpmiddel voor het beoogde doel rekening moet worden gehouden met zowel de relevante kwaliteitsaspecten van het hulpmiddel zelf als het gebruik ervan met het specifieke geneesmiddel. Het niveau van toezicht door de regelgeving moet afhangen van de risico's die aan het product en het beoogde doel zijn verbonden, evenals de indicaties voor gebruik. Als specifiek kenmerk is het belangrijk te vermelden dat de beoordeling van de impact van een medisch hulpmiddel bij een geneesmiddel moet worden overwogen. 

Volgens de algemene regel moet een aanvraag om goedkeuring voor het in de handel brengen van een combinatieproduct onder meer voldoende bewijs bevatten waaruit blijkt dat het onderdeel van het medische hulpmiddel voldoet aan de relevante algemene veiligheids- en prestatie-eisen (GSPR's). In bepaalde gevallen kan de tussenkomst van een aangemelde instantie die naar behoren is aangewezen om de conformiteitsbeoordeling van dergelijke hulpmiddelen uit te voeren, vereist zijn (indien van toepassing vanwege de klasse van het hulpmiddel volgens de op risico's gebaseerde classificatie). 

Zoals eerder vermeld, moeten niet-integrale combinatieproducten een CE-markering hebben die bevestigt dat ze voldoen aan de respectieve wettelijke vereisten. Bovendien moet de aanvrager ook voldoende gedetailleerde informatie verstrekken over de impact die het medische hulpmiddel in het product zou hebben op het geneesmiddel dat ermee bedoeld is. Indien de aanvrager twijfels heeft over de wettelijke status van het product, kan hij contact opnemen met de autoriteiten die verantwoordelijk zijn voor medische hulpmiddelen voor aanvullende verduidelijking en advies. 

Bij het aanvragen van markttoelating dient de aanvrager op gestructureerde wijze informatie te verstrekken over het betreffende medische hulpmiddel zoals voorgeschreven door de
elektronisch gemeenschappelijk technisch document (eCTD) formaat. De indiening moet met name betrekking hebben op alle aspecten die verband houden met de veiligheid en doeltreffendheid van het te beoordelen product en elk van de componenten daarvan. Afhankelijk van de wettelijke status van het onderdeel van het medische hulpmiddel, kan een conformiteitsverklaring van de fabrikant of een conformiteitscertificaat van een aangemelde instantie vereist zijn om aan te tonen dat het product voldoet aan de toepasselijke wettelijke vereisten. De informatie in de indiening over het fabricageproces, de toepasselijke controles en bruikbaarheid moet voldoende zijn voor de regulerende instantie om de veiligheids- en prestatiegerelateerde factoren te beoordelen. De aanvrager moet bijvoorbeeld gedetailleerde informatie verstrekken over het gebruikte platform, evenals een rechtvaardiging voor zijn gebruikers op basis van het beoogde doel van het product. 

Vanwege de complexiteit van combinatieproducten en nieuwe technologieën die daarin worden gebruikt, is het echter belangrijk om de toepasbaarheid van algemene principes per geval te beoordelen om de veiligheid en effectiviteit van alle componenten hiervan te waarborgen. 

Samengevat is de aanpak voor combinatieproducten die in de EU is aangenomen, gebaseerd op een iets meer gedetailleerde classificatie van dergelijke producten. Er moet speciale aandacht worden besteed aan de impact die een medisch hulpmiddel heeft op de veiligheid en werkzaamheid van een geneesmiddel waarmee het bedoeld is. Dit geldt bijvoorbeeld in het geval van medische hulpmiddelen die bedoeld zijn om medicijnen toe te dienen. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat de component van het hulpmiddel geen nadelige invloed heeft op de kenmerken en kenmerken van de toegediende medicijnen. 

Regelgeving voor gecombineerde producten in China 

De Chinese wetgeving op gezondheidsproducten voorziet ook in speciale regels en voorschriften die van toepassing zijn op combinatieproducten. Volgens de officiële definitie verwijst een medicijn-apparaatcombinatieproduct naar een medisch product dat bestaat uit een medicijn en een medisch hulpmiddel en als één geheel wordt geproduceerd. De benadering die moet worden toegepast voor combinatieproducten is vergelijkbaar met die welke in andere rechtsgebieden wordt toegepast, omdat deze ook is gebaseerd op het bepalen van het primaire werkingsmechanisme: de manier waarop het product werkt en zijn impact op het menselijk lichaam veroorzaakt. Een geneesmiddel-hulpmiddelcombinatieproduct dat hoofdzakelijk als geneesmiddel functioneert, moet ter beoordeling worden voorgelegd, zoals voorgeschreven door de toepasselijke regelgeving voor de geneesmiddelen, terwijl in het geval van de component van het medische hulpmiddel die de grootste impact heeft, een regelgevend kader voor medische hulpmiddelen moet worden opgesteld. dienovereenkomstig toegepast. Als een van de componenten van een combinatieproduct al is goedgekeurd voor marketing en gebruik in China of in het land van herkomst, moet de aanvrager de juiste documentatie overleggen. 

De autoriteit vermeldt ook dat het de exclusieve verantwoordelijkheid van de fabrikant is om de veiligheid en effectiviteit van het product te waarborgen wanneer het wordt gebruikt voor het beoogde doel. Als de fabrikant twijfels heeft over de wettelijke status van het product in het algemeen of een van de componenten ervan, kan hij contact opnemen met de autoriteit die verantwoordelijk is voor respectievelijk geneesmiddelen of medische hulpmiddelen om aanvullende verduidelijking te krijgen. De allereerste fase van het aanvraagproces moet dus de bepaling omvatten van het specifieke kader dat moet worden toegepast op basis van de primaire werkingswijze van het te beoordelen product. Zodra dit is voltooid, kan een partij die geïnteresseerd is in het op de markt brengen van een medisch hulpmiddel (een sponsor) voor elk van de componenten een vergunning voor het in de handel brengen aanvragen. De manier waarop de respectieve autoriteiten met elkaar omgaan, zorgt voor een tijdige en voorspelbare beoordeling van de ingediende aanvraag. In bepaalde gevallen kan de gelijktijdige toetsing plaatsvinden, wanneer een van de autoriteiten die de indiening aanvankelijk heeft ontvangen, deze overdraagt ​​aan een andere. Tegelijkertijd is de leidende autoriteit (bepaald op basis van de primaire werkwijze) verantwoordelijk voor het beoordelingsproces in het algemeen, inclusief het opstellen van het eindrapport en de evaluatiesamenvatting, die later door een andere autoriteit moeten worden goedgekeurd. 

Zoals eerder vermeld, is de registratiestroom gebaseerd op de bepalende kenmerken van combinatieproducten van geneesmiddelen. Zoals voorgeschreven door de juiste instructie, omvat de procedure de volgende stappen:

1. De aanvrager dient een aanvraag in bij het Standards Management Center via het informatiesysteem voor de productattribuutdefinitie van de combinatie van geneesmiddel en hulpmiddel. 
2. Het bovengenoemde Centrum zal een voorlopige beoordeling uitvoeren om te verzekeren dat de ingediende aanvraag voldoet aan de formele vereisten en kan worden aanvaard. Indien correcties nodig zijn, heeft de aanvrager 5 werkdagen de tijd om dergelijke correcties door te voeren.
3. Zodra de aanvraag als voltooid en geaccepteerd wordt beschouwd, zal het Standards Management Center deze beoordelen en binnen 20 werkdagen reageren. Indien wordt vastgesteld dat aanvullende materialen redelijkerwijs nodig zijn om de beoordeling te voltooien, heeft de aanvrager 60 werkdagen om deze te verstrekken, anders wordt de aanvraag geretourneerd. 
4. Indien de fabrikant bezwaren heeft tegen de door het Standard Management Center verleende vaststelling, kan hij een herkeuring aanvragen. Een dergelijke aanvraag moet worden ingediend binnen 10 werkdagen vanaf de datum waarop de eerste reactie is ontvangen. Het is belangrijk te vermelden dat de inhoud van een dergelijke aanvraag beperkt moet blijven tot de inhoud van de oorspronkelijke aanvraag. De aanvraag voor heronderzoek wordt binnen 20 werkdagen te rekenen vanaf de datum van acceptatie beoordeeld door het Standard Management Center en het antwoord wordt via hetzelfde informatiesysteem verstrekt. Dit systeem kan ook worden gebruikt voor alle interacties met het Standard Management Center in de loop van de aanvraagbeoordeling, inclusief de zaken met betrekking tot de aanvraagstatus, kennisgevingen van correcties en de resultaten van de attribuutdefinitie. 

De bestaande Chinese wetgeving inzake combinatieproducten schetst ook de reikwijdte van de documentatie die door een belanghebbende moet worden ingediend bij het aanvragen van het definiëren van de kenmerken van combinatieproducten van geneesmiddelen. 

Zoals eerder vermeld, moet de aanvraag worden ingediend via het daarvoor bestemde informatiesysteem. Een dergelijke aanvraag heeft betrekking op de volgende aspecten:

1. Beschrijving van een product dat moet worden beoordeeld, inclusief de naam, samenstelling (dosis van de ingrediënten), combinatiemethode, beoogd gebruik, contactplaats/contacttijd met de patiënt en andere details die redelijkerwijs nodig zijn voor de autoriteit om de veiligheid en effectiviteit te beoordelen van het product. 
2. Beschrijving van het werkingsmechanisme samen met de respectieve ondersteunende gegevens - deze informatie zal worden gebruikt voor het bepalen van het primaire werkingsmechanisme. 
3. De gebruiksaanwijzing (IFU) die bij het product wordt geleverd. 
4. Vermelding van de herkomst van elk bestanddeel van het combinatieproduct. 
5. Suggesties van de aanvrager over de definitie van attributen, vergezeld van de relevante documentatie en motivering. 

Het belangrijkste doel van de initiële beoordeling van een combinatieproduct is het bepalen van het primaire werkingsmechanisme, dat staat voor het enkelvoudige werkingsmechanisme van het combinatieproduct om het belangrijkste therapeutische effect te bereiken. Een dergelijke vaststelling wordt gedaan op basis van de door de aanvrager te verstrekken informatie, waaronder testgegevens. 

Indien er reeds soortgelijke producten op de markt zijn gebracht, zal de aanvrager pr
Geef ook informatie over dergelijke producten, inclusief details over hun samenstelling, beoogd gebruik en andere kenmerken. 

Samengevat, de benadering die in China wordt gebruikt, is vergelijkbaar met die in andere rechtsgebieden: het bepaalt dat verschillende regelgevende instanties verantwoordelijk zijn voor de productbeoordeling, afhankelijk van de status ervan. 

Ongeacht de verschillen tussen nationale kaders, is de regelgevende benadering van combinatieproducten gebaseerd op het bepalen van de regelgevende status van het product, afhankelijk van het primaire werkingsmechanisme, en het vervolgens toewijzen aan de respectieve autoriteit voor beoordeling. De reikwijdte van de beoordeling moet betrekking hebben op zowel geneesmiddelen als componenten van medische hulpmiddelen van het combinatieproduct om ervoor te zorgen dat deze laatste geen nadelige invloed hebben op het geneesmiddel en de kenmerken ervan.

Bronnen:

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requesting-fda-feedback-combination-products

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-documentation-medicinal-products-when-used-medical-device-first-version_en.pdf

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210727154135199.html

Hoe kan RegDesk helpen?

RegDesk is webgebaseerde software van de volgende generatie voor bedrijven op het gebied van medische apparatuur en IVD. Ons geavanceerde platform maakt gebruik van machine learning om wereldwijd informatie over regelgeving, voorbereiding, indiening en goedkeuringen van applicaties te bieden. Onze klanten hebben ook toegang tot ons netwerk van meer dan 4000 compliance-experts wereldwijd om verificatie op kritische vragen te verkrijgen. Aanvragen die normaal gesproken 6 maanden nodig hebben om voor te bereiden, kunnen nu binnen 6 dagen worden voorbereid met RegDesk Dash (TM). Wereldwijde uitbreiding was nog nooit zo eenvoudig.