Nierontwikkeling is een evenwichtsoefening tussen de zelfvernieuwing van stam- en voorlopercellen om hun aantal te behouden en uit te breiden, en de differentiatie van deze cellen in meer gespecialiseerde celtypen. In een nieuwe studie in het tijdschrift eLife van het laboratorium van Andy McMahon bij de afdeling Stamcelbiologie en Regeneratieve Geneeskunde aan de Keck School of Medicine van het USC, demonstreren voormalig afgestudeerde student Alex Quiyu Guo en een team van wetenschappers het belang van een molecuul genaamd β-catenine bij het vinden van dit evenwicht.

β-catenine is een belangrijke motor aan het einde van een complexe signaalcascade die bekend staat als de Wnt-route. Wnt-signalering speelt een cruciale rol in de embryonale ontwikkeling van meerdere organen, waaronder de nieren. Door samen te werken met andere Wnt-routemoleculen controleert β-catenine de activiteit van honderden tot duizenden genen in de cel.

De nieuwe studie bouwt voort op de eerdere ontdekking van het McMahon Lab dat Wnt/β-catenine voorlopercellen kan initiëren om een ​​langdurig en zeer georkestreerd programma uit te voeren voor het vormen van structuren in de nier, genaamd nefronen. Een gezonde menselijke nier bevat een miljoen nefronen die lichaamsvloeistoffen in balans houden en oplosbare afvalproducten verwijderen. Te weinig nefronen resulteren in nierziekten.

Eerdere studies van het UT Southwestern Medical Center-laboratorium van Thomas Carroll, een voormalig postdoctoraal stagiair in het McMahon Lab, suggereerden dat Wnt/β-catenine-signalering een tegengestelde rol speelt bij het waarborgen van het juiste aantal nefronen: het bevorderen van het onderhoud en de zelfvernieuwing van voorlopercellen, en het stimuleren van voorloperceldifferentiatie.

“Het klonk alsof Wnt/β-catenine twee dingen doet – zowel onderhoud als differentiatie – die tegengestelde werkingen lijken te zijn,” zei Guo. “Daarom was de hypothese dat verschillende niveaus van Wnt/β-catenine een verschillend lot van de nefron-voorlopercellen kunnen dicteren: als het laag is, werkt het op onderhoud; als het hoog is, leidt het tot differentiatie.”

In 2015 werd het beter mogelijk om deze hypothese te testen toen Leif Oxburgh, een wetenschapper aan het Rogosin Institute in New York en co-auteur van het boek eLife studie, een systeem ontwikkeld voor het kweken van grote aantallen nefronvoorlopercellen, of NPC's, in een petrischaaltje.

Guo en zijn medewerkers vertrouwden op dit baanbrekende nieuwe systeem en lieten NPC’s groeien, voegden verschillende niveaus van een chemische stof toe die β-catenine activeert, en zagen hoe hun hypothese zich afspeelde in de petrischalen.

Ze merkten op dat hoge niveaus van β-catenine een ‘schakelaar’ teweegbrachten in een deel van de Wnt-route die afhankelijk is van een andere familie van transcriptiefactoren bekend als TCF/LEF. Er zijn twee soorten TCF/LEF-transcriptiefactoren: het ene type remt genen die verband houden met differentiatie, en het andere type activeert deze genen. Als reactie op de hoge niveaus van β-catenine wisselden de ‘activerende’ leden van TCF/LEF van plaats met de ‘remmende’ leden, waardoor ze effectief de leiding namen. Deze ‘schakelaar’ zorgde ervoor dat NPC’s zich gingen differentiëren in meer gespecialiseerde typen niercellen.

Toen ze naar lage niveaus van β-catenine keken, zagen ze dat NPC's zichzelf vernieuwen en hun populaties in stand houden, zoals verwacht. Ze waren echter verrast toen ze hoorden dat β-catenine niet betrokken was bij de bekende genen die verband houden met zelfvernieuwing en onderhoud.

“β-catenine doet iets”, zei Guo. "Dat is zeker. Maar hoe het werkt, is op dit moment een beetje mysterieus.

Na publicatie van deze resultaten in eLifeGuo promoveerde aan het USC en begon zijn postdoctorale opleiding aan de UCLA. Helena Bugacov, een huidige promovendus in het McMahon Lab en co-auteur van de eLife studie, neemt nu het voortouw bij het voortzetten van het project – dat implicaties heeft tot ver buiten het nierveld, vanwege de brede rol van Wnt in het hele lichaam.

“Begrijpen hoe Wnt deze twee zeer verschillende celresultaten van zelfvernieuwing en differentiatie reguleert, wat erg belangrijk is voor de ontwikkeling van de nieren, is ook belangrijk voor het begrijpen van de ontwikkeling van andere organen en volwassen stamcellen, omdat Wnt-signalering een belangrijke rol speelt in bijna alle ontwikkelingssystemen”, aldus Bugacov. “Er is ook veel aandacht van kankeronderzoekers, omdat dit proces bij kanker mis kan gaan. Veel therapieën proberen zich op dit proces te richten.”

Ze voegde eraan toe: “Hoe meer we over dingen weten, hoe beter we informatie kunnen geven over het ontwikkelen van organoïdeculturen van menselijke nieren, die gemakkelijker kunnen worden gebruikt om problemen op het gebied van de menselijke gezondheid, regeneratie en ontwikkeling te begrijpen.”

###

Extra co-auteurs van de eLife studie omvat: Albert Kim, Andrew Ransick, Xi Chen en Nils Lindstrom van USC; Aaron Brown van het Maine Medical Center Research Institute; en Bin Li en Bing Ren van de Universiteit van Californië, San Diego. Het onderzoek werd ondersteund door federale financiering van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (subsidienummer R01 DK054364).