Of ze nu met patiënten werken in klinische onderzoeken of met chromosomen in celculturen, wetenschappers en artsen in de omgeving van Boston en daarbuiten testen een breed scala aan nieuwe manieren om mensen met het syndroom van Down te helpen. Op het New England Down Syndrome Symposium, gepresenteerd door de Alana Downsyndroomcentrum op 10 november hoorde een virtueel publiek van honderden mensen over de voortgang van het onderzoek van een tiental onderzoeksteams. Het Alana Center bij MIT werkte samen met de Congres voor downsyndroom in Massachusetts Massachusetts (MDSC) en de Stichting LuMind IDSC om het dagprogramma van online gesprekken te organiseren.

"Ik heb goede hoop dat het onderzoek dat vandaag wordt gedaan, de medische zorg en de kwaliteit van leven van mensen met het syndroom van Down zal verbeteren", aldus Kate Bartlett, een lid van de Self-Advocate Advisory Council van de MDSC. “Jouw werk is belangrijk voor mij en mijn collega's. Samen kunnen we een betere wereld maken zodat alle mensen een actief, gezond en bevredigend leven kunnen leiden. "

Klinische studies

Een van de specifieke gezondheidsproblemen die Bartlett, die 35 is, in haar opmerkingen naar voren brengt, is dat de leeftijd waarop de ziekte van Alzheimer bij mensen met het syndroom van Down begint al rond de 40 kan zijn. Het vinden van manieren om het verhoogde risico op Alzheimer in de gemeenschap aan te pakken, was er een van. van de vier hoofdthema's van het symposium, samen met nieuwe potentiële therapieën voor slaapapneu, en fundamenteel onderzoek naar ontwikkelingsbiologie en naar chromosoomaantal en -dosering.

MIT staat klaar om een ​​klinische studie te starten naar een mogelijke Alzheimer-therapie bij mensen met het syndroom van Down, zegt Alana Center Co-Director Li-Huei Tsai, de Picower Professor of Neuroscience aan MIT. Ongeveer vijf jaar geleden ontdekte haar laboratorium dat de golfkracht en connectiviteit van de hersenen van Alzheimer op een specifieke frequentie, 40Hz, aanzienlijk wordt verminderd. Ze ontdekten dat door laboratoriummuizen bloot te stellen aan lichtflitsen en zoemend geluid bij 40Hz, ze het ritme konden herstellen, wat leidde tot vele voordelen, waaronder verbeterd leren en geheugen, verminderde neuronendood en verlaging van het niveau van giftige tau- en amyloïde-eiwitten die als kenmerkende kenmerken van de ziekte van Alzheimer worden beschouwd. pathologie.

Meer recentelijk is het team begonnen met klinische studies van de mogelijke therapie, genaamd Gamma ENtrainment Using Sensory Stimuli (GENUS), bij mensen om de veiligheid en werkzaamheid ervan te testen bij gezonde mensen en bij mensen met de ziekte van Alzheimer. Picower Clinical Fellow Diane Chan, de neuroloog die de menselijke studies leidt, zegt dat de gegevens tot nu toe aangeven dat blootstelling aan 40Hz licht en geluid veilig is en mogelijk bijdraagt ​​aan een betere slaap en een behoud van hersenvolume bij patiënten met milde ziekte van Alzheimer. Zodra de omstandigheden die verband houden met de Covid-19-pandemie het toelaten, zegt ze, zal het team mensen met het syndroom van Down uitnodigen om zich in te schrijven voor een onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid specifiek voor hen te testen.

Twee sprekers van het Massachusetts General Hospital (MGH) gingen in op de belangrijke gerelateerde kwestie van het diagnosticeren en volgen van de progressie van de ziekte van Alzheimer, met name bij mensen met het syndroom van Down. Stephanie Santoro, een klinisch geneticus bij het programma voor het syndroom van Down in het ziekenhuis, beschreef de landelijke LIFE-DSR-studie, waaraan Bartlett deelneemt. De studie heeft rigoureus een reeks beoordelingen ontwikkeld om veranderingen in cognitie, gedrag, functie en gezondheid bij 270 volwassenen van verschillende leeftijden met het syndroom van Down in een loop van meer dan 30 maanden te volgen, zegt Santoro. De resultaten zullen artsen en patiënten nieuwe inzichten bieden in hoe veroudering en de ziekte van Alzheimer het leven in de loop van de tijd beïnvloeden, wat kan helpen bij het screenen op het risico van Alzheimer.

Diana Rosas, een MGH-neuroloog, is een van de onderzoekers die hielpen bij het uitvoeren van de LIFE-DSR-studie. In haar lezing concentreerde ze zich op een andere studie, de ABC-DS-studie van het National Institute of Health, waarin ze biomarkers ontwikkelt die kunnen wijzen op het ontstaan ​​van milde cognitieve stoornissen en het Alzheimer in Down-syndroom, inclusief gegevens uit hersenscans, gemeten molecuul- en eiwitniveaus in bloed en genetische schermen. Ze merkte op dat deze markers die veranderingen in de tijd willen volgen, specifiek moeten zijn voor patiënten met het syndroom van Down, bijvoorbeeld omdat ze karakteristieke verschillen hebben in de anatomie van de hersenen in vergelijking met mensen die de aandoening niet hebben.

Een andere uitdaging die het leren, het geheugen en de cognitie bij mensen met het syndroom van Down kan belemmeren, is slaapverlies als gevolg van ademhalingsproblemen. Twee sprekers op het symposium bespraken nieuwe benaderingen voor de behandeling van het probleem, slaapapneu genaamd, die zeer vaak voorkomt bij mensen met het syndroom van Down vanwege kenmerken zoals verminderde spierspanning, verschillen in gezichtsanatomie en grotere tongomvang. Daniel Combs, een kinderarts aan de Universiteit van Arizona, beschreef een proef die hij onlangs begon met het testen van een combinatie van geneesmiddelen om slaapapneu te behandelen bij kinderen met het syndroom van Down. De medicijnen die hij test, zijn onderzocht voor slaapapneu bij volwassenen zonder Downsyndroom en lijken te helpen door de spierspanning van de luchtwegen te verhogen, zegt hij.

De otolayrngoloog Christopher Hartnick van de Massachusetts Eye and Ear Infirmary besprak ondertussen een chirurgische benadering die hij test voor moeilijke gevallen van slaapapneu. Deze procedure wordt hypoglossale zenuwstimulatie genoemd en omvat het implanteren van een ademhalingssensor op een rib die naar een processor verderop in de borst leidt. De processor stimuleert vervolgens elektroden op de spieren van de tong. Wanneer de patiënt ademhaalt (waargenomen bij de rib), stimuleert de processor de tongspieren om de tong uit de weg te bewegen om de luchtstroom te verbeteren. Deze aanpak is succesvol gebleken bij volwassenen met Down en slaapapneu. Tot nu toe, zei Hartnick, zijn 33 kinderen geïmplanteerd en zien de resultaten er veelbelovend uit.

Fundamenteel onderzoek

Op hetzelfde moment dat al deze klinische onderzoeken vorderden, hebben andere onderzoekers in het laboratorium gewerkt om een ​​meer fundamenteel begrip te krijgen van de biologie die gaande is in cellen van mensen met het syndroom van Down, vaak ook wel trisomie 21 genoemd omdat het wordt veroorzaakt door met een derde exemplaar van chromosoom 21.

Sommige onderzoekers zijn vooruitgegaan door te werken aan de ontwikkeling van betere muismodellen van het Down-syndroom die de biologie van de aandoening in het laboratorium beter kunnen reproduceren. Tarik Haydar van het Center for Neuroscience Research in Children's National Hospital in Washington beschreef de recente studie van zijn laboratorium waarin hij aantoonde hoe variaties in een overheersend muismodel genaamd Ts65dn hebben geleid tot verschillende en soms tegenstrijdige onderzoeksconclusies die moeten worden erkend en verantwoord.

Terwijl belangrijke nuances over het Ts65dn-model beter worden begrepen, deelt Elizabeth Fisher van University College London dat er nieuwe muismodellen in opkomst zijn. Bij muizen zijn de genen op menselijk chromosoom 21 verspreid over drie chromosomen. Dat heeft onderzoekers de uitdaging gegeven om muizen te ontwikkelen om genen tot expressie te brengen op dezelfde manier als mensen met het syndroom van Down. Fisher's laboratorium heeft hierin vooruitgang geboekt en ze meldde dat onlangs een andere groep erin geslaagd is menselijk chromosoom 21 rechtstreeks in muizen in te brengen om een ​​nieuw model te ontwikkelen, de TcMAC21-muis.

Muismodellen zijn cruciaal omdat het hele levende organismen zijn die kunnen aantonen hoe gezondheid en gedrag veranderen met een extra chromosoom. Maar een andere manier om het syndroom van Down in het laboratorium te modelleren, is door menselijke celculturen te ontwikkelen op basis van cellen van patiënten. Huidcellen kunnen bijvoorbeeld worden omgezet in stamcellen, die op hun beurt kunnen uitgroeien tot neuronen of hartcellen.

Professor Laurie Boyer, professor biologie aan het MIT, is bijvoorbeeld begonnen met het bestuderen van genexpressie in hartspiercellen die afkomstig zijn van personen met het syndroom van Down. De ontwikkeling van het hart is een zeer ingewikkeld en gevoelig proces, en gebrekkige regulering leidt tot aangeboren hartafwijkingen (CHD). Haar doel is om te leren hoe een extra kopie van chromosoom 21 in Down bijdraagt ​​aan de hoge incidentie van CHD, die hopelijk potentiële nieuwe therapieën voor deze hartafwijkingen zal voeden.

In andere experimenten met cellen van patiënten - in dit geval neuronen - vindt Lindy Barrett van het Broad Institute of MIT en Harvard intrigerende overlappingen tussen het syndroom van Down en een vorm van autisme genaamd het Fragile X-syndroom. Haar laboratorium ontdekt dat het eiwit dat ontbreekt in Fragile X, FMRP genaamd, normaal gesproken bepaalde genen reguleert die ook te veel tot expressie komen bij het syndroom van Down. De bevindingen, zegt ze, roepen de vraag op of het manipuleren van niveaus van FMRP patiënten met het syndroom van Down zou kunnen helpen.

Hoewel individuele genen, of groepen daarvan, nieuwe doelen voor therapieën zouden kunnen vormen, blijft een ander doel van het veld het vinden van een manier om de activiteit van het derde chromosoom 21 als geheel te onderdrukken. Sprekers Jeanine Lee en Mitzi Kuroda, elk van de Harvard Medical School, beschreven mechanismen waarmee verschillende organismen, waaronder mensen, op natuurlijke wijze de gehele chromosoomactiviteit onderdrukken of versterken. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen, maar mannetjes hebben een X en een Y. Om die onbalans te verhelpen, brengen insecten zoals fruitvliegjes het X-chromosoom dubbel tot expressie bij mannetjes, maar zoogdieren, zoals mensen, onderdrukken of 'zwijgen' de activiteit van een van de X chromosomen bij vrouwen.

Deze ongebruikelijke mate van op- of neerwaartse regulatie van het hele chromosoom biedt intrigerende wetenschappelijke mogelijkheden. Lee besprak hoe ze hoopt een autisme-achtige aandoening aan te pakken, het Rett-syndroom genaamd, waarbij meisjes zich abnormaal ontwikkelen omdat een mutante kopie van het gen MeCP2 toevallig op één X-chromosoom zit dat ze tot expressie brengen. Haar strategie is om selectief X-chromosome silencing te ondermijnen om de gezonde kopie van MeCP2 op het geïnactiveerde X-chromosoom tot expressie te brengen. Ondertussen besprak spreker Stefan Pinter van de University of Connecticut hoe zijn laboratorium de uitschakelmechanismen van het X-chromosoom gebruikt om het extra chromosoom 21 bij het syndroom van Down tot zwijgen te brengen. Pinter zegt dat door de derde kopie in het ontwikkelen van hersencellen in het lab het zwijgen op te leggen, zijn onderzoeksgroep een dynamisch model ontwikkelt voor laboratoriumstudies waarin ze nu de dosering van chromosoom 21 kunnen regelen bij het ontwikkelen van hersencellen.

Ter afsluiting van het symposium zei Ed Boyden, lid van de faculteit van het Alana Center, de Y. Eva Tan hoogleraar neurotechnologie aan het MIT, dat de dag veel individuele voorbeelden van vooruitgang opleverde die bij elkaar nog meer bemoedigend zijn.

"Tegenwoordig hebben we veel individuele voorbeelden van onderzoek en belangenbehartiging gezien waaruit we inspiratie en hoop kunnen putten", zei hij. “Maar er is nog een andere bron van diezelfde gevoelens: de manier waarop deze gemeenschap vandaag samenkwam om te delen en van elkaar te leren. Zelfs als onze interactie virtueel was, was de groei in ons begrip en onze onderlinge verbinding reëel. "