• Sadelain M.

CD19 CAR T-cellen.

Cel 2017; 171: 1471

• Raje N.
• et al.

Anti-BCMA CAR T-celtherapie bb2121 bij recidiverend of refractair multipel myeloom.

N. Engl. J. Med. 2019; 380: 1726-1737

• Mulder A.

FDA keurt 100ste monoklonaal antilichaamproduct goed.

nat. Rev. Drug Discov. 2021; 20: 491-495

• Ghorashian S.
• et al.

Verbeterde CAR T-celexpansie en langdurige persistentie bij pediatrische patiënten met ALL die werden behandeld met een CD19 CAR met lage affiniteit.

Nat. Med. 2019; 25: 1408-1414

• Caserta S.
• et al.

Verminderde functionele aviditeit bevordert CD4 T-celreacties in het centrale en effectorgeheugen op tumor-geassocieerde antigenen.

J. Immunol. 2010; 185: 6545-6554

• Xu X.
• et al.

Mechanismen van terugval na CD19 CAR T-celtherapie voor acute lymfoblastische leukemie en de preventie- en behandelingsstrategieën.

Voorkant. Immunol. 2019; 10: 2664-2674

• Shah NN
• Bak TJ

Mechanismen van resistentie tegen CAR T-celtherapie.

nat. ds. Clin. Oncol. 2019; 16: 372-385

• Watanabe K.
• et al.

Uitbreiding van het therapeutisch venster voor CAR T-celtherapie in solide tumoren: de bekenden en onbekenden van CAR T-celbiologie.

Voorkant. Immunol. 2018; 9: 2486

• Cheever MA
• et al.

De prioritering van kankerantigenen: een proefproject van het National Cancer Institute voor de versnelling van translationeel onderzoek.

clin. Kanker onderzoek. 2009; 15: 5323-5337

• Zon S.
• et al.

Immunotherapie met CAR-gemodificeerde T-cellen: toxiciteiten en overwinnende strategieën.

J Immunol Res. 2018; 2018: 2386187

• Hirayama AV
• Schildpad CJ

Toxiciteiten van CD19 CAR-T-celimmunotherapie.

Ben. J. Hematol. 2019; 94: S42-S49

• Mamonkin M.
• et al.

Een T-cel-gerichte chimere antigeenreceptor voor de selectieve behandeling van T-celmaligniteiten.

Bloed. 2015; 126: 983-992

• Liu X.
• et al.

Beter en veiliger rijden HER2-specifieke CAR's voor kankertherapie.

Oncodoel. 2017; 8: 62730-62741

• Morgan RA
• et al.

Casusrapport van een ernstige bijwerking na toediening van T-cellen die zijn getransduceerd met een chimere antigeenreceptor die ERBB2 herkent.

Mol. daar. 2010; 18: 843-851

• Solouki S.
• et al.

TCR-signaalsterkte en antigeenaffiniteit reguleren CD8(+)-geheugen-T-cellen.

J. Immunol. 2020; 205: 1217-1227

• Zehn D.
• et al.

Volledige maar beperkte T-celrespons op antigeen met zeer lage affiniteit.

Natuur. 2009; 458: 211-214

• Drent E.
• et al.

Gecombineerde CD28- en 4-1BB-co-stimulatie versterkt op affiniteit afgestemde chimere antigeenreceptor-gemanipuleerde T-cellen.

clin. Kanker onderzoek. 2019; 25: 4014

• Liu X.
• et al.

Op affiniteit afgestemde ErbB2- of EGFR chimere antigeenreceptor-T-cellen vertonen een verhoogde therapeutische index tegen tumoren bij muizen.

Cancer Res. 2015; 75: 3596

• Drent E.
• et al.

Een rationele strategie voor het verminderen van on-target off-tumoreffecten van CD38-chimere antigeenreceptoren door affiniteitsoptimalisatie.

Mol. daar. 2017; 25: 1946-1958

• Chmielewski M.
• et al.

T-celactivering door antilichaamachtige immunoreceptoren: verhoging van de affiniteit van het fragmentdomein met enkele keten boven de drempelwaarde verhoogt de T-celactivering tegen antigeen-positieve doelcellen niet, maar verlaagt de selectiviteit.

J. Immunol. 2004; 173: 7647

• Arcangeli S.
• et al.

Balans van anti-CD123 chimere antigeenreceptorbindingsaffiniteit en dichtheid voor de targeting van acute myeloïde leukemie.

Mol. daar. 2017; 25: 1933-1945

• Lied D.-G.
• et al.

Een volledig menselijke chimere antigeenreceptor met krachtige activiteit tegen kankercellen maar verminderd risico op toxiciteit buiten de tumor.

Oncodoel. 2015; 6: 21533-21546

• Caruso HG
• et al.

Het afstemmen van de gevoeligheid van CAR op EGFR-dichtheid beperkt de herkenning van normaal weefsel met behoud van krachtige antitumoractiviteit.

Cancer Res. 2015; 75: 3505-3518

• Richman SA
• et al.

Hoge affiniteit GD2-specifieke CAR T-cellen induceren fatale encefalitis in een preklinisch neuroblastoommodel.

Kanker Immunol. Res. 2018; 6: 36-46

• Maus MV
• et al.

Een MHC-beperkte op antilichaam gebaseerde chimere antigeenreceptor vereist TCR-achtige affiniteit om antigeenspecificiteit te behouden.

Mol. daar. oncolytica. 2016; 3: 1-9

• Roddie C.
• et al.

Duurzame responsen en lage toxiciteit na snelle off-rate CD19 chimere antigeenreceptor-T-therapie bij volwassenen met recidiverende of refractaire B-cel acute lymfoblastische leukemie.

J Clin. Oncol. 2021; 39 (JCO2100917): 3352-3363

• Gogisjvili T.
• et al.

SLAMF7-CAR T-cellen elimineren myeloom en verlenen selectieve broedermoord van normale SLAMF7(+)-lymfocyten.

Bloed. 2017; 130: 2838-2847

• Szöőr .
• et al.

Van trastuzumab afgeleide HER2-specifieke CAR's voor de behandeling van trastuzumab-resistente borstkanker: CAR T-cellen dringen door en vernietigen tumoren die niet toegankelijk zijn voor antilichamen.

Kanker Let. 2020; 484: 1-8

• Chen X.
• et al.

Rationele afstemming van CAR-tonische signalering levert superieure T-celtherapie voor kanker op.

bioRxiv. 2020; (2020.10.01.322990)

• Caruana I.
• et al.

Van monoklonale antilichamen tot chimere antigeenreceptoren voor de behandeling van menselijke maligniteiten.

Semin. Oncol. 2014; 41: 661-666

• Abbott RC
• et al.

Nieuwe EGFRvIII-specifieke chimere antigeenreceptor-T-cellen met hoge affiniteit elimineren effectief humaan glioblastoom.

clin. Vert. Immunol. 2021; 10e1283

• Xu JL
• Davis MM

Diversiteit in het CDR3-gebied van V(H) is voldoende voor de meeste antilichaamspecificiteiten.

Immuniteit. 2000; 13: 37-45

• D'Angelo S.
• et al.

Veel routes naar een CDR3 met een zware keten van een antilichaam: noodzakelijk, maar onvoldoende, voor specifieke binding.

Voorkant. Immunol. 2018; 9: 395

• Simons JF
• et al.

Affiniteitsrijping van antilichamen door combinatorische codonmutagenese versus foutgevoelige PCR.

MAb's. 2020; 12: 1803646

• Cirino-pc
• et al.

Mutantbibliotheken genereren met behulp van foutgevoelige PCR.

in: Arnold FH Georgiou G. Directed Evolution Library Creation: methoden en protocollen. Humana Pers, 2003: 3-9

• Wilson DS
• Keefe AD

Willekeurige mutagenese door PCR.

Curr. protocol Mol. Biol. 2001; 51 (Hoofdstuk 8, Eenheid 8.3): 8.3.1-8.3.9

• Liu B.
• et al.

Verbetering van de mutagenese-efficiëntie van de Kunkel-methode door codonoptimalisatie en aanpassing van de gloeitemperatuur.

Nieuwe biotechnologie. 2020; 56: 46-53

• Maruthachalam BV
• et al.

Een synthetisch antilichaambibliotheek met één raamwerk die een combinatie van canonieke en variabele complementariteitsbepalende regio's bevat.

ChemBioChem. 2017; 18: 2247-2259

• Kunkel TA

Snelle en efficiënte plaatsspecifieke mutagenese zonder fenotypische selectie.

Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1985; 82: 488-492

• Toendidor Y.
• et al.

Affiniteitsgerijpte varianten afgeleid van nimotuzumab behouden de oorspronkelijke fijnspecificiteit en vertonen superieure biologische activiteit.

Sci. Rep. 2020; 10: 1194

• Chang A.
• et al.

Een nieuwe faagdisplayvector voor selectie van doelspecifieke peptiden.

Eiwit Eng. des. Sel. 2020; 33

• Huang R.
• et al.

Verbeteringen aan het Kunkel-mutageneseprotocol voor het construeren van primaire en secundaire faag-displaybibliotheken.

Methods. 2012; 58: 10-17

• Rouet R.
• et al.

Generatie van humane single-domein antilichaamrepertoires door Kunkel-mutagenese.

Methoden Mol. Biol. 2012; 907: 195-209

• Marks JD
• et al.

Vaccinatie omzeilen: menselijke antilichamen met hoge affiniteit opbouwen door ketens te schudden.

Bio/Technologie. 1992; 10: 779-783

• Wijesuriya SD
• et al.

Antilichaamtechniek om de maakbaarheid te verbeteren.

Eiwit Expr. zuiver. 2018; 149: 75-83

• Weiss GA
• et al.

Snelle mapping van eiwitfunctionele epitopen door combinatorische alaninescanning.

Proc. Natl. Acad. Sci. VS 2000; 97: 8950-8954

• Marimuthu P.
• Singaravelu K.

Voorspelling van hotspots bij myeloïde celleukemie-1-remmer-interface met behulp van energieschatting en alanine scanning mutagenese.

Biochemie. 2018; 57: 1249-1261

• Robin G.
• et al.

Beperkte diversiteit van antigeenbindende residuen van antilichamen onthuld door computationele alanine-scanning van 227 antilichaam-antigeencomplexen.

J Mol. Biol. 2014; 426: 3729-3743

• Heinemann PM
• et al.

Variaties in de lus op de actieve plaats passen de activiteit en selectiviteit van de cumeendioxygenase aan.

Nat. Commun. 2021; 12: 1095

• Kim D.
• et al.

Moleculaire karakterisering van variabele fragmenten van enkelketenige antilichaam (scFv) specifiek voor Pep27 uit Streptococcus pneumoniae.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 501: 718-723

• Yamashita T.
• et al.

Affiniteitsverbetering van een op kanker gericht antilichaam door alanine-geïnduceerde aanpassing van antigeen-antilichaam-interface.

Structuur. 2019; 27: 519-527.e5

• Zoller MJ

Nieuwe moleculair-biologische methoden voor eiwittechnologie.

Huidige. Opin. Biotechnol. 1991; 2: 526-531

• ling D.
• et al.

Grootschalige verzadiging van synthetische plaatsen GPCR-bibliotheken onthullen nieuwe mutaties die glucosesignalering veranderen.

ACS-synth. Biol. 2018; 7: 2317-2321

• Lippow SM
• et al.

Computationeel ontwerp van verbetering van de antilichaamaffiniteit na in vivo rijping.

Nat. Biotechnologie. 2007; 25: 1171-1176

• Di-ngeun P.
• et al.

Verbeterde scFv-anti-HIV-1 p17-bindingsaffiniteit op basis van de theoretische berekening van paarsgewijze ontledingsenergieën en computationele alanine-scanning.

Biomed. Res. Int. 2013; 2013: 713585

• Warszawski S.
• et al.

Optimalisatie van antilichaamaffiniteit en stabiliteit door het geautomatiseerde ontwerp van de variabele licht-zware keteninterfaces.

PLoS-computer. Biol. 2019; 15: e1007207

• Baran D.
• et al.

Principes voor computationeel ontwerp van bindende antilichamen.

Proc. Natl. Acad. Sci. 2017; 114: 10900

• Norman RA
• et al.

Computationele benaderingen voor het ontwerpen van therapeutische antilichamen: gevestigde methoden en opkomende trends.

Kort. Bio-informeren. 2019; 21: 1549-1567

• Hoogenboom HR

Selecteren en screenen van recombinante antilichaambibliotheken.

Nat. Biotechnologie. 2005; 23: 1105-1116

• jongen L.
• et al.

High-throughput kinetische screening van hybridomen om antilichamen met hoge affiniteit te identificeren met behulp van bio-laag interferometrie.

J. Biomol. Scherm. 2015; 20: 498-507

• Valldorf B.
• et al.

Antilichaamweergavetechnologieën: het neusje van de zalm selecteren.

Biol. Chem. 2021;

• Ljungars A.
• et al.

Deep mining van complexe antilichaamfaagpools gegenereerd door celpanning maakt de ontdekking mogelijk van zeldzame antilichamen die nieuwe doelen en epitopen binden.

Voorkant. Pharmacol. 2019; 10: 847

• Dyson MR
• et al.

Beyond affinity: selectie van antilichaamvarianten met optimale biofysische eigenschappen en verminderde immunogeniciteit uit zoogdierdisplaybibliotheken.

mAbs. 2020; 12: 1829335

• Boder ET
• et al.

Engineering-antilichamen door gistweergave.

Boog. Biochem. Biofysica. 2012; 526: 99-106

• Bazan J.
• et al.

Fagendisplay - een krachtige techniek voor immunotherapie: 1. Introductie en potentieel van therapeutische toepassingen.

Brommen. Vaccin. Immuunander. 2012; 8: 1817-1828

• Zahnd C.
• et al.

Ribosoomweergave: selecteren en evolueren van pr
oteïnes in vitro die specifiek binden aan een doel.

nat. Methoden. 2007; 4: 269-279

• Joost C.
• et al.

CAR-J-cellen voor het ontdekken van antilichamen en het optimaliseren van TCR-achtige immunoglobulinen.

MAb's. 2020; 12: 1840709

• Ochi T.
• et al.

Een enkelketenig antilichaamgeneratiesysteem dat CAR-T-cellen oplevert met een superieure antitumorfunctie.

gemeenschappelijk Biol. 2021; 4: 273

• Beerli RR
• et al.

Isolatie van menselijke monoklonale antilichamen door weergave van zoogdiercellen.

Proc. Natl. Acad. Sci. 2008; 105: 14336-14341

• Ho M.
• Pasta ik.

Zoogdierceldisplay voor antilichaamtechniek.

Methoden Mol. Biol. (Clifton, NJ). 2009; 525: 337-xiv

• González PA
• et al.

T-celreceptorbindingskinetiek die vereist is voor T-celactivering hangt af van de dichtheid van het verwante ligand op de antigeenpresenterende cel.

Proc. Natl. Acad. Sci. VS 2005; 102: 4824-4829

• Roddie C.
• et al.

AUTO1, een nieuwe snelle CD19CAR levert duurzame remissies en langdurige CAR T-celpersistentie met lage CRS of neurotoxiciteit bij volwassen ALL.

Bloed. 2019; 134: 226

• bestuur CC
• et al.

Snelle aan-snelheden zorgen ervoor dat liganden met een korte verblijftijd T-cellen kunnen activeren.

Proc. Natl. Acad. Sci. 2010; 107: 8724

• Hudecek M.
• et al.

Receptoraffiniteit en extracellulaire domeinmodificaties beïnvloeden tumorherkenning door ROR1-specifieke chimere antigeenreceptor-T-cellen.

clin. Kanker onderzoek. 2013; 19: 3153

• Gilchuk P.
• et al.

Geïntegreerde pijplijn voor de versnelde ontdekking van antivirale antilichaamtherapieën.

nat. Biomed. Eng. 2020; 4: 1030-1043

• Hua X.
• et al.

Competitieve en niet-competitieve faagimmunoassays voor de bepaling van benzothiostrobine.

Anaal. Chim. Acta. 2015; 890: 150-156

• Wang J.
• et al.

Screening en identificatie van RhD-antigeen-nabootsende epitopen van een faagdisplay met willekeurige peptidenbibliotheek voor de serodiagnose van hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene.

Bloedtransfusie. 2019; 17: 53-59

• Yang X.
• et al.

Haptensynthese en de ontwikkeling van een ultragevoelige indirecte competitieve ELISA voor de bepaling van diethylstilbestrol in voedselmonsters.

Sci. Rep. 2020; 10: 3270

• Daigo K.
• et al.

Een eenvoudige hybridoma-screeningmethode voor monoklonale antilichamen met hoge affiniteit met behulp van de signaalverhouding die is verkregen uit een in de tijd opgeloste fluorescentietest.

Anaal. Biochem. 2006; 351: 219-228

• Peruski AH
• et al.

Snelle en gevoelige detectie van biologische oorlogsvoering met behulp van in de tijd opgeloste fluorescentie-assays.

J. Immunol. Methoden. 2002; 263: 35-41

• Xiong Y.
• et al.

Opkomende strategieën om de gevoeligheid van competitieve ELISA voor detectie van chemische verontreinigingen in voedselmonsters te verbeteren.

TrAC Trends anaal. Chem. 2020; 126115861

• Geuijen CA
• et al.

Affiniteitsrangschikking van antilichamen met behulp van flowcytometrie: toepassing in op antilichaamfaag-display gebaseerde doelontdekking.

J. Immunol. Methoden. 2005; 302: 68-77

• Worthington JE
• et al.

Een vergelijking van enzymgebonden immunoabsorberende testen en flowcytometrietechnieken voor de detectie van HLA-specifieke antilichamen.

Brommen. Immunol. 2001; 62: 1178-1184

• Dochter PS
• et al.

Flowcytometrische screening van celgebaseerde bibliotheken.

J. Immunol. Methoden. 2000; 243: 211-227

• Hemadou A.
• et al.

Een innovatieve flowcytometriemethode om menselijke scFv-fagen te screenen, geselecteerd door in vivo faag-display in een diermodel van atherosclerose.

Sci. Rep. 2018; 8: 15016

• Georgio G.

Analyse van grote bibliotheken van eiwitmutanten met behulp van flowcytometrie.

in: Vooruitgang in eiwitchemie. Academische pers, 2001: 293-315

• wetende S.
• et al.

Directe vergelijking van labelvrije biosensor-bindingskinetiek verkregen op de Biacore 8K en de Carterra LSA.

SLAS Ontdekt. 2020; 25: 977-984

• Lofgren JA
• et al.

Vergelijking van ELISA en oppervlakteplasmonresonantie voor het beoordelen van klinische immunogeniciteit van panitumumab.

J. Immunol. 2007; 178: 7467

• Khan SH
• et al.

Een veelzijdige methode om de binding aan basiseiwitten te meten door oppervlakteplasmonresonantie.

Anaal. Biochem. 2012; 421: 385-390

• Bruin ME
• et al.

Beoordeling van de bindende eigenschappen van het anti-PD-1-antilichaamlandschap met behulp van labelvrije biosensoren.

PLoS ONE. 2020; 15e0229206

• Beckmann R.
• et al.

DutaFabs zijn gemanipuleerde therapeutische Fab-fragmenten die tegelijkertijd aan twee doelen kunnen binden.

Nat. Commun. 2021; 12: 708

• Hunter SA
• et al.

Een gemanipuleerde ligandval remt de leukemie-remmende factor als behandelingsstrategie voor alvleesklierkanker.

gemeenschappelijk Biol. 2021; 4: 452

• Bij C.
• et al.

Onderzoek naar het dynamische bereik van de kinetische uitsluitingstest bij het karakteriseren van antigeen-antilichaam-interacties.

PLoS One. 2012; 7: e36261

• Abdiche Y.
• et al.

Bepalen van de kinetiek en affiniteiten van eiwitinteracties met behulp van een parallelle realtime labelvrije biosensor, de Octet.

Anaal. Biochem. 2008; 377: 209-217

• Petersen RL

Strategieën met behulp van bio-laag interferometrie biosensortechnologie voor onderzoek en ontwikkeling van vaccins.

Biosensoren. 2017; 7: 49

• Leonard P.
• et al.

Hoge doorvoerrangschikking van recombinante scFv-antilichaamfragmenten van vogels van ruwe lysaten met behulp van de Biacore A100.

J. Immunol. Methoden. 2007; 323: 172-179

• Baeuerle PA
• et al.

Synthetische TRuC-receptoren die de volledige T-celreceptor aangrijpen voor een krachtige antitumorrespons.

Nat. Commun. 2019; 10: 2087

• Liu Y.
• et al.

Chimere STAR-receptoren die TCR-machines gebruiken, bemiddelen robuuste reacties tegen solide tumoren.

Sci. Vert. Med. 2021; 13

• Bloemberg D.
• et al.

Een high-throughput-methode voor het karakteriseren van nieuwe chimere antigeenreceptoren in Jurkat-cellen.

Mol. daar. Methoden Clin. ontwikkelaar 2020; 16: 238-254

• Hendel M.
• et al.

Fenotypische modellen van T-celactivering.

Nat. Eerwaarde Immunol. 2014; 14: 619-629

• Shakiba M.
• et al.

De impact van TCR-affiniteit op T-celdifferentiatie en disfunctie in tumoren.

J. Immunol. 2018; 200: 57.24

• Stone JD
• et al.

T-celreceptorbindingsaffiniteiten en kinetiek: impact op T-celactiviteit en specificiteit.

Immunologie. 2009; 126: 165-176

• Moghimi B.
• et al.

Preklinische beoordeling van de werkzaamheid en specificiteit van GD2-B7H3 SynNotch CAR-T bij gemetastaseerd neuroblastoom.

Nat. Commun. 2021; 12: 511

• Radhakrishnan SV
• et al.

CD229 CAR T-cellen elimineren multipel myeloom en tumorpropagerende cellen zonder broedermoord.

Nat. Commun. 2020; 11: 798

• park S.
• et al.

Micromolaire affiniteit CAR T-cellen voor ICAM-1 zorgen voor snelle tumoreliminatie terwijl systemische toxiciteit wordt vermeden.

Sci. Rep. 2017; 7: 14366

• Laustsen AH
• et al.

In vivo neutralisatie van dendrotoxine-gemedieerde neurotoxiciteit van zwarte mamba-gif door oligoklonale menselijke IgG-antilichamen.

Nat. Commun. 2018; 9: 3928

Biacore-testhandboek, GE Healthcare Life Sciences.

• Rijke RL
• Myszka DG

Overzicht van het jaar 2007 commerciële optische biosensorliteratuur.

J. Mol. Erken. 2008; 21: 355-400

• Vokali E.
• et al.

Lymfatische endotheelcellen prikken naïeve CD8+ T-cellen in geheugencellen onder stabiele omstandigheden.

Nat. Commun. 2020; 11: 538

• Joshi NS
• Kaech SM

Effector CD8 T-celontwikkeling: een evenwichtsoefening tussen geheugencelpotentieel en terminale differentiatie.

J. Immunol. 2008; 180: 1309

• Robbins PF
• et al.

Enkele en dubbele aminozuursubstituties in TCR CDR's kunnen antigeenspecifieke T-celfuncties versterken.

J. Immunol. 2008; 180: 6116

• Zhao Y.
• et al.

TCR's met hoge affiniteit gegenereerd door faagdisplay bieden CD4+ T-cellen het vermogen om tumorcellijnen te herkennen en te doden.

J. Immunol. 2007; 179: 5845

• Voerman P.
• et al.

Humanisering van een anti-p185HER2-antilichaam voor kankertherapie bij de mens.

Proc. Natl. Acad. Sci. VS 1992; 89: 4285-4289

• Schier R.
• et al.

Isolatie van picomolaire affiniteit anti-c-erbB-2 enkelketenige Fv door moleculaire evolutie van de complementariteitsbepalende regio's in het midden van de antilichaambindingsplaats.

J Mol. Biol. 1996; 263: 551-567

• Heitner T.
• et al.

Selectie van celbindende en internaliserende epidermale groeifactorreceptorantilichamen uit een faagdisplaybibliotheek.

J. Immunol. Methoden. 2001; 248: 17-30

• Jin M.
• et al.

Gerichte evolutie om eiwitalloserie te onderzoeken en
integrine I-domeinen met een 200,000 maal hogere affiniteit.

Proc. Natl. Acad. Sci. 2006; 103: 5758

• Figini M.
• et al.

Panning van faagantilichaambibliotheken op cellen: isolatie van menselijke Fab-fragmenten tegen ovariumcarcinoom met behulp van geleide selectie.

Cancer Res. 1998; 58: 991-996

• Yang J.
• et al.

Therapeutisch potentieel en uitdagingen van het richten op receptortyrosinekinase ROR1 met monoklonale antilichamen bij B-celmaligniteiten.

PLoS One. 2011; 6e21018