HOUSTON - Het mitochondriale enzym dihydroorotaat dehydrogenase (DHODH) speelt een belangrijke en voorheen onbekende rol bij het blokkeren van een vorm van celdood, ferroptosis genaamd, volgens een nieuwe studie die vandaag is gepubliceerd in NATUUR door onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas. Preklinische bevindingen suggereren dat het richten op DHODH door ferroptose aangedreven celdood kan herstellen, wat wijst op nieuwe therapeutische strategieën die kunnen worden gebruikt om ferroptose te induceren en tumorgroei te remmen.
"Door ferroptose te begrijpen en hoe cellen zich ertegen verdedigen, kunnen we therapeutische strategieën ontwikkelen om die afweermechanismen te blokkeren en celdood teweeg te brengen", zei senior auteur Boyi Gan, Ph.D., universitair hoofddocent Experimentele stralingsoncologie. "We hebben ontdekt dat DHODH een sleutelrol speelt bij de verdediging tegen ferroptose en hebben aangetoond dat we deze kwetsbaarheid kunnen uitbuiten met klinisch geteste therapieën."
Ferroptose is een recentelijk geïdentificeerde vorm van gecontroleerde celdood veroorzaakt door de toxische accumulatie van lipideperoxiden in de cel. Omdat lipideperoxiden worden gegenereerd door normale metabolische activiteiten, beschikken cellen ook over mechanismen om zich tegen ferroptose te verdedigen. Glutathionperoxidase 4 (GPX4) is een van de belangrijkste afweermechanismen die tot op heden zijn geïdentificeerd.
In deze studie gebruikten de onderzoekers GPX4-remmers om zijn activiteit te blokkeren en om nieuwe afweermechanismen te identificeren. Metabole analyses wezen hen op DHODH, een mitochondriaal enzym dat normaal gesproken betrokken is bij de biosyntheseroute van pyrimidine.
In cellen met een lage GPX4-expressie leidde verlies van DHODH-activiteit tot de accumulatie van lipideperoxiden in mitochondriën en de activering van ferroptose. Daarentegen waren cellen met hoge GPX4-expressie in staat om ferroptose-activiteit te blijven blokkeren in afwezigheid van DHODH. De bevindingen suggereren dat DHODH en GPX4 werken als overtollige afweermechanismen in de mitochondriën om ferroptose te voorkomen.
De onderzoekers verduidelijkten de rol van DHODH bij het reguleren van ferroptose en onderzochten vervolgens het therapeutische potentieel van het richten op dit enzym in kankercellen. Met behulp van uitgebreide preklinische modellen evalueerden ze de DHODH-remmer brequinar, die in meerdere klinische onderzoeken is getest voor andere indicaties.
Bij GPX4-lage kankers induceerde brequinar effectief ferroptose en onderdrukte de tumorgroei, maar de effecten werden niet waargenomen bij GPX4-hoge kankers. De combinatie van brequinar en sulfasalazine, een door de FDA goedgekeurde ferroptose-inductor, resulteerde echter in een synergetisch effect om hoge GPX4-expressie te overwinnen en tumorgroei te blokkeren.
"We waren in staat om ons begrip van een nieuw ferroptose-afweermechanisme te gebruiken in een nieuwe therapeutische strategie die veelbelovend lijkt in preklinische studies," zei Gan. "Omdat ferroptosis actief is bij alle kankersoorten, denken we dat dit brede implicaties kan hebben, vooral bij kankers met een lage expressie van GPX4."
###
Het onderzoeksteam, dat momenteel samenwerkt met artsen om toekomstige klinische studies te plannen om deze behandelingsaanpak te evalueren, zet preklinische studies voort om DHODH-remming te testen in combinatie met andere therapeutische modaliteiten, zoals bestralingstherapie.
Dit onderzoek werd ondersteund door institutionele onderzoeksfinanciering van MD Anderson, MD Anderson's Moon Shots Program®, de National Institutes of Health (NIH) (R01CA181196, R01CA190370, R01CA244144, R01CA247992 en P30CA016672), en The University of Texas SPORE in Lung Cancer (P50 CA070907).
Samenwerkende MD Anderson-auteurs aan het onderzoek zijn onder meer: Chao Mao, Ph.D., Xiaoguang Liu, Ph.D., Yilei Zhang, Ph.D., Guang Lei, Yuelong Yan, Ph.D., Hyemin Lee, Ph.D ., Pranavi Koppula, Shiqi Wu en Li Zhuang, allen van Experimental Radiation Oncology; en Bingliang Fang, MD, Ph.D., van thoracale en cardiovasculaire chirurgie. Andere auteurs zijn: Masha V. Poyurovsky, Ph.D., en Kellen Olszewski, Ph.D., beide van Kadmon Corporation, LLC, New York, NY. Een lijst met hun onthullingen is hier te vinden.
Coinsmart. Beste Bitcoin-beurs in Europa
Bron: https://bioengineer.org/mitochondrial-enzyme-found-to-block-cell-death-pathway-points-to-new-cancer-treatment-strategy/
