Een veelgebruikte strategie om vaccins krachtiger te maken, is ze samen met een adjuvans af te geven - een verbinding die het immuunsysteem stimuleert om een ​​sterkere reactie te produceren.

Onderzoekers van het MIT, het La Jolla Institute for Immunology en andere instellingen hebben nu een nieuw adjuvans voor nanodeeltjes ontworpen dat mogelijk krachtiger is dan andere die nu in gebruik zijn. Studies bij muizen toonden aan dat het de productie van antilichamen aanzienlijk verbeterde na vaccinatie tegen hiv, difterie en griep.

"We begonnen naar deze specifieke formulering te kijken en ontdekten dat deze ongelooflijk krachtig was, beter dan bijna al het andere dat we hadden geprobeerd", zegt Darrell Irvine, de Underwood-Prescott-hoogleraar met benoemingen in de afdelingen Biological Engineering en Materials Science and Engineering van het MIT; een associate director van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research; en lid van het Ragon Institute van MGH, MIT en Harvard.

De onderzoekers hopen nu het adjuvans op te nemen in een hiv-vaccin dat momenteel wordt getest in klinische onderzoeken, in de hoop de prestaties te verbeteren.

Irvine en Shane Crotty, een professor aan het Center for Infectious Disease and Vaccine Research aan het La Jolla Institute for Immunology, zijn de senior auteurs van de studie, die vandaag verschijnt in Wetenschappelijke immunologie. De hoofdauteurs van het artikel zijn Murillo Silva, een voormalig MIT-postdoc, en Yu Kato, een stafwetenschapper aan het La Jolla Institute.

Krachtigere vaccins

Hoewel het idee om adjuvantia te gebruiken om de effectiviteit van vaccins te verhogen al tientallen jaren bestaat, zijn er slechts een handvol door de FDA goedgekeurde vaccinadjuvantia. Een daarvan is aluminiumhydroxide, een aluminiumzout dat ontstekingen veroorzaakt, en een andere is een olie- en wateremulsie die wordt gebruikt in griepvaccins. Een paar jaar geleden keurde de FDA een adjuvans goed op basis van saponine, een verbinding die is afgeleid van de schors van de Chileense zeepschors.

Saponine geformuleerd in liposomen wordt nu gebruikt als adjuvans in het gordelroosvaccin, en saponinen worden ook gebruikt in een kooi-achtig nanodeeltje dat een immunostimulerend complex (ISCOM) wordt genoemd in een Covid-19-vaccin dat momenteel in klinische proeven is.

Onderzoekers hebben aangetoond dat saponinen inflammatoire immuunreacties bevorderen en de productie van antilichamen stimuleren, maar hoe ze dat doen is onduidelijk. In de nieuwe studie wilden het MIT en La Jolla-team uitzoeken hoe het adjuvans zijn effecten uitoefent, en om te zien of ze het krachtiger konden maken.

Ze ontwierpen een nieuw type adjuvans dat vergelijkbaar is met het ISCOM-adjuvans, maar ook een molecuul bevat dat MPLA wordt genoemd en dat een tolachtige receptoragonist is. Wanneer deze moleculen zich binden aan tolachtige receptoren op immuuncellen, bevorderen ze ontstekingen. De onderzoekers noemen hun nieuwe adjuvans SMNP (saponine/MPLA nanodeeltjes).

"We hadden verwacht dat dit interessant zou kunnen zijn omdat saponine en toll-like receptoragonisten beide adjuvantia zijn die afzonderlijk zijn bestudeerd en waarvan is aangetoond dat ze zeer effectief zijn", zegt Irvine.

De onderzoekers testten het adjuvans door het in muizen te injecteren samen met een paar verschillende antigenen of fragmenten van virale eiwitten. Deze omvatten twee HIV-antigenen, evenals difterie- en influenza-antigenen. Ze vergeleken het adjuvans met verschillende andere goedgekeurde adjuvantia en ontdekten dat het nieuwe op saponine gebaseerde nanodeeltje een sterkere antilichaamrespons opwekte dan alle andere.

Een van de hiv-antigenen die ze gebruikten, is een nanodeeltje van het hiv-envelopeiwit, dat veel kopieën presenteert van het gp120-antigeen dat aanwezig is op het virale oppervlak van hiv. Dit antigeen voltooide onlangs de eerste tests in klinische fase 1-onderzoeken. Irvine en Crotty maken deel uit van het Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development van het Scripps Research Institute, dat die proef leidde. De onderzoekers hopen nu een manier te ontwikkelen om het nieuwe adjuvans op grote schaal te produceren, zodat het samen met een hiv-enveloptrimeer kan worden getest in een andere klinische proef die begin volgend jaar begint. Klinische proeven die enveloptrimeren combineren met het traditionele vaccinadjuvans aluminiumhydroxide zijn ook aan de gang.

"Aluminiumhydroxide is veilig, maar niet bijzonder krachtig, dus we hopen dat (de nieuwe adjuvans) een interessant alternatief zou zijn om neutraliserende antilichaamreacties bij mensen op te wekken", zegt Irvine.

Snelle stroom

Wanneer vaccins in de arm worden geïnjecteerd, reizen ze door lymfevaten naar de lymfeklieren, waar ze B-cellen tegenkomen en activeren. Het onderzoeksteam ontdekte dat het nieuwe adjuvans de lymfestroom naar de knooppunten versnelt, waardoor het antigeen daar kan komen voordat het begint af te breken. Het doet dit gedeeltelijk door het stimuleren van immuuncellen, mestcellen genaamd, waarvan voorheen niet bekend was dat ze betrokken waren bij vaccinreacties.

“Snel naar de lymfeklieren gaan is handig, want als je het antigeen eenmaal hebt geïnjecteerd, begint het langzaam af te breken. Hoe eerder een B-cel dat antigeen kan zien, hoe groter de kans dat het volledig intact is, zodat B-cellen zich richten op de structuur zoals deze aanwezig zal zijn op het inheemse virus,' zegt Irvine.

Bovendien zorgt het adjuvans ervoor dat, zodra het vaccin de lymfeklieren bereikt, een laag cellen, macrofagen genaamd, die als een barrière fungeren, snel afsterft, waardoor het antigeen gemakkelijker in de knooppunten kan komen.

Een andere manier waarop het adjuvans de immuunrespons helpt versterken, is door het activeren van inflammatoire cytokines die een sterkere respons veroorzaken. De TLR-agonist die de onderzoekers in het adjuvans hebben opgenomen, wordt verondersteld die cytokinerespons te versterken, maar het exacte mechanisme daarvoor is nog niet bekend.

Dit soort adjuvans zou ook nuttig kunnen zijn voor elk ander soort subeenheidvaccin, dat bestaat uit fragmenten van virale eiwitten of andere moleculen. Naast hun werk aan hiv-vaccins, werken de onderzoekers ook aan een mogelijk Covid-19-vaccin, samen met het laboratorium van J. Christopher Love in het Koch Institute. Het nieuwe adjuvans lijkt ook de activiteit van T-cellen te stimuleren, waardoor het bruikbaar zou kunnen zijn als onderdeel van kankervaccins, die erop gericht zijn de lichaamseigen T-cellen te stimuleren om tumoren aan te vallen.

Het onderzoek werd gefinancierd door het National Institute of Allergy and Infectious Diseases, het Marble Center for Cancer Nanomedicine van het Koch Institute, het US Army Research Office via het Institute for Soldier Nanotechnologies aan het MIT, de Koch Institute Support (core) Grant van het National Cancer Institute , het International AIDS Vaccine Initiative en het Ragon Institute.