Waarom is celdood essentieel voor het leven?

De dood lijkt misschien een puur verlies, het verdwijnen van wat een levend wezen onderscheidt van al het andere op onze planeet. Maar als je verder inzoomt, naar het cellulaire niveau, krijgt het een andere, meer genuanceerde betekenis. Er is een uitdaging in het simpelweg definiëren van wat een individuele cel levend of dood maakt. Wetenschappers werken er vandaag de dag aan om de verschillende manieren en redenen te begrijpen waarop cellen verdwijnen, en wat deze processen betekenen voor biologische systemen. In deze aflevering praat celbioloog Shai Shaham met Steven Strogatz over de verschillende vormen van celdood, hun rol in evolutie en ziekte, en waarom de juiste soorten en patronen van celdood essentieel zijn voor onze ontwikkeling en welzijn.

Luister verder Apple Podcasts, Spotify,  TuneIn of je favoriete podcasting-app, of je kunt stream het van Quanta.

Afschrift

[Themaspelen]

STEVE STROGATZ: In de seconde dat het duurde om op play te drukken in deze aflevering, stierven een miljoen cellen in je lichaam. Sommige waren geprogrammeerd om te sterven in natuurlijke, gereguleerde processen, zoals apoptose. Sommige beëindigden hun eigen leven na infectie, om te voorkomen dat virale indringers zich verspreidden. Anderen liepen fysieke schade op en ondergingen necrose, hun membranen spleten open en hun inhoud stroomde eruit.

We weten dat er bijna een dozijn verschillende manieren zijn waarop onze cellen het loodje kunnen leggen. En leren hoe je deze processen kunt controleren, kan een wereld van verschil maken voor een zieke patiënt.

[Thema gaat verder]

Ik ben Steve Strogatz, en dit is 'The Joy of Why', een podcast van Quanta Magazine, waar ik om de beurt de microfoon bedien met mijn co-host, Janna Levin, en waarin we enkele van de grootste onbeantwoorde vragen in de wiskunde en wetenschap van vandaag de dag onderzoeken.

In deze aflevering vragen we celbioloog Shai Shaham, hoe kan de dood van een cel andere cellen eromheen helpen? En hoe helpen deze inzichten ons het leven zelf te begrijpen? Shai is hoogleraar aan De Rockefeller University, waar hij geprogrammeerde celdood tijdens de ontwikkeling van dieren en de complexe rol die gliacellen spelen in het zenuwstelsel bestudeert.

[Thema eindigt]

Shai, welkom bij “The Joy of Why.”

SHAI SHAHAM: Bedankt dat je mij hebt, Steve.

STROGATZ: Bedankt dat u erbij bent. Ik ben erg benieuwd om meer te leren over celdood. Dus ik dacht dat we misschien konden beginnen met praten over het leven van cellen. Wat zijn de dingen die cellen doen die ons vertellen dat ze leven?

SJAHAAM: Dat is dus eigenlijk een vrij ingewikkelde vraag. Het hangt echt af van de specifieke test die je gebruikt om te vragen of de cel leeft of niet. Dus bijvoorbeeld, als een cel van de ene naar de andere plek beweegt, zou je kunnen zeggen dat de cel leeft. Maar als de cel stilstaat en nergens heen gaat, moet je je afvragen wat het betekent om te leven? Verteerd het voedsel? Produceert het signalen naar andere cellen?

Maar anderen zouden zeggen dat dit soort dingen ook de kenmerken kunnen zijn van cellen die alleen chemisch actief zijn, maar geen enkele biologische functie uitvoeren. Het hele veld van celdood wordt geplaagd door deze vraag om te definiëren wat een dode cel is. En, echt, de beste definitie waar ik me in ieder geval het prettigst bij voel, is dat als de cel gewoon helemaal weg is, ik weet dat hij dood is. Anders is het heel moeilijk om te zeggen.

STROGATZ: Het is interessant dat het zo subtiel is. Ik denk dat velen van ons denken dat cellen zich delen. En ik vraag me af, is dat een cruciaal aspect van leven? Moet een cel zich delen om als levend te worden beschouwd?

SJAHAAM: Je zou zeker zeggen dat als een cel zich deelt, hij leeft. De vraag is echter: als hij zich niet deelt, leeft hij dan niet? En ik denk dat het antwoord daarop echt afhankelijk is van de context. Je kunt bijvoorbeeld bacteriële sporen hebben die jarenlang overleven zonder zich te delen. En dan, als de tijd rijp is, komen ze uit de sporenconfiguratie waarin ze zich bevinden en beginnen ze zich te delen en te repliceren. En was de cel gedurende die hele periode, die zelfs tientallen jaren kan zijn, dood of levend?

Er was een voorbeeld dat mij na aan het hart lag, aangezien we werken aan C. elegans, wat een rondworm is. En er was een recente beschrijving van een rondworm die uit de permafrost in Siberië werd gehaald, waar hij ongeveer 40,000 jaar geleden bevroor en weer tot leven werd gewekt in het lab. En dus vraag je jezelf af, was dat hele organisme 40,000 jaar lang levend of dood?

STROGATZ: Ongelooflijk. Dat is zo interessant. Ik bedoel, we hebben dit concept in gewone taal van schijndood. De sporen waar je het over had, ze wachten om weer tot leven te komen, zou de gezond verstand manier zijn om het te zeggen. Maar wat zijn ze als ze in schijndood zijn? Dat brengt ons op de vraag van onomkeerbaarheid.

SJAHAAM: Ja, absoluut, ik bedoel, ik denk dat je worstelt met iets waar wij in het veld veel mee worstelen. Uiteindelijk komt het allemaal neer op de analyse. Laten we zeggen dat je die spore honderd jaar hebt liggen wachten om te beginnen met delen. Als je de spore zou observeren, laten we zeggen, in jaar 30, en zou besluiten om er een paar weken naar te kijken, zou hij dood lijken, voor alle doeleinden. En alleen als je de volle 100 jaar zou wachten en hem dan zou zien opduiken, zou je zeggen, ah, hij was eigenlijk levend.

Maar als we een andere test hebben waarbij we kijken naar metabolisme, of we kijken naar het vermogen om mutaties in het genoom te accumuleren, of het vermogen om signalen naar andere cellen te sturen. Als de cel dingen doet in termen van jouw test, dan zou je hem als levend beschouwen. Maar het is een zeer operationele definitie. Ik denk niet dat het veel zin heeft om het mystieke hier te betrekken.

STROGATZ: Het is schoon, nietwaar, om te zeggen dat het operationeel gezien in leven is ten opzichte van bepaalde assays. Dat lijkt vrij duidelijk. We kunnen meten, metaboliseert het of niet? Deelt het of niet? In een poging om leven en dood te omschrijven, laat me een paar andere categorieën van dingen aanhalen om over na te denken, zoals delen van een cel. Kunnen delen van een cel sterven, of moet het in de aard van de dood liggen dat de hele cel moet sterven?

SJAHAAM: Dus, zeker niet. Als je je herinnert wat ik eerder zei, definieer ik een dode cel het beste als een cel die er helemaal niet is. En we hebben zeker situaties waarin delen van een cel verdwijnen. En dit kunnen geprogrammeerde gebeurtenissen zijn, wat verondersteld wordt te gebeuren, of het kan komen door een verwonding of een ongeluk.

Er zijn gevallen in ontwikkeling waarbij axonen uit een neuron groeien. Dus een axon, het is een lang dun proces dat uit een neuron komt en waarvan de taak in feite is om verbinding te maken met andere neuronen om onze hersenen te laten werken. Deze axonen kunnen, tijdens een normaal deel van de ontwikkeling, besluiten om zich terug te trekken. En deze terugtrekking wordt in feite "dying back" genoemd. Dus operationeel heeft het axon hier geen functie en fysiek verdwijnt het eigenlijk. En dus zou je kunnen stellen dat een deel van de cel eigenlijk sterft.

STROGATZ: Dus, je noemde iets over geprogrammeerde celdood, dat is het gebied waar ik het nu met je over wil hebben. Ik las bijvoorbeeld over iets dat necrose heet. Wat gebeurt er als een cel necrotisch wordt, of wat is dat voor soort dood?

SJAHAAM: Dus laat me onderscheid maken tussen twee soorten celdood. Er is dus een celdood, die een gevolg is van een genetisch programma, dat aanwezig is in het DNA, in de genen van een cel, dat is toegewijd aan het uitvoeren van de ondergang van de cel. Dit is dus een proces dat evolutionair is geselecteerd en dat is doorgegeven van de ene generatie van een cel aan de volgende generatie. En de taak van dit pad is specifiek om een ​​cel toe te staan ​​zelfmoord te plegen.

Dan is er nog een andere categorie celdood, die ik in de categorie zou plaatsen van wat er met een cel gebeurt als je erop stapt. En er zijn talloze manieren, zoals je je kunt voorstellen, om een ​​cel op een niet-natuurlijke manier te beschadigen. Necrose is een van die manieren. Het is een heel slecht gedefinieerde term, maar als mensen er meestal over praten, verwijzen ze naar een ongereguleerd type celdood dat niet in onze genen is gecodeerd en dat zwelling van de cel inhoudt, vaak de vorming van membraankransen of substructuren in de cel die abnormaal zijn, en uiteindelijk lekkage van de inhoud van de cel in de omgeving.

STROGATZ: En ik veronderstel dat dit een reactie van het immuunsysteem uitlokt?

SJAHAAM: Ja, dus het verschil tussen de genetisch geprogrammeerde doodsgebeurtenissen en de voetstappen-op-de-cel-type gebeurtenissen, is dat de eerste op een zeer schone manier zijn ontworpen om de omgeving niet te verstoren. In feite doen ze er alles aan om schade aan omliggende cellen te minimaliseren wanneer ze sterven.

De andere vorm van dood roept echter vaak heftige reacties op, hetzij van naburige cellen, hetzij, als het dier een immuunsysteem heeft, van immuuncellen die proberen om te gaan met de schade die de exploderende cel in zijn omgeving heeft aangericht.

STROGATZ: Ik noemde de term "apoptose" eerder, deze genetisch geprogrammeerde stijl van dood die relatief schoon is. Begrijp ik dat goed? Daar hebben we het nu over?

SJAHAAM: Ik zou zeggen dat mensen in het veld geprogrammeerde celdood vaak gelijkstellen aan apoptose, maar dat klopt eigenlijk niet helemaal. Apoptose is een vorm van geprogrammeerde celdood. We hebben er een ontdekt in ons eigen lab, een andere genaamd “linker cell–type death” of LCD. En er is minstens één ander type celdood dat ik ken, dat is bestudeerd door een collega van mij in Drosophila melanogaster, de fruitvlieg. We kennen dus in principe drie bonafide voorbeelden van genetisch geprogrammeerde celdoodpaden.

STROGATZ: Wil je ons een plaatje geven? Wat moeten we visualiseren als een cel een van die drie ondergaat?

SJAHAAM: Dus “apoptose”, die term werd eigenlijk voor het eerst bedacht door [John FR] Kerr en [Andrew] Wyllie in een artikel uit het begin van de jaren zeventig. Het is gerelateerd aan een Grieks woord, dat te maken heeft met het vallen van bladeren van de boom, om de verbinding te maken met een soort van sterfproces. En dus wordt het gekenmerkt door de condensatie van chromatine, of van het DNA, in de kern. Het wordt heel compact en kan zijn functies niet uitvoeren omdat het zo compact is.

Bovendien lijkt het cytoplasma van de cel, dus het grootste deel van de cel, te krimpen. En vaak zullen de organellen, zoals de mitochondriën die in het cytoplasma aanwezig zijn, scheuren. Maar dit gebeurt over het algemeen vrij laat in het proces. Over het algemeen gebeurt het hele ding heel snel. Pas als je erbij gaat zitten en het aantal cellen telt dat dit proces in de loop van de tijd ondergaat, besef je hoe wijdverbreid het is.

Dus over het algemeen heb je een heel compact sloopproces, dat de cel kwijtraakt en dan hebben deze cellen die op hun oppervlak zijn gestorven speciale signalen die in het veld bekend staan ​​als "eet me"-signalen, en ze geven signalen aan naburige cellen of aan gespecialiseerde fagocytische cellen om te komen en ze letterlijk op te eten en af ​​te breken. En dus volgt de meeste geprogrammeerde celdood dat pad. En apoptose in het bijzonder heeft de kenmerken die ik noemde.

De linker cel-type dood is in zekere zin bijna een spiegelbeeld van apoptose. Er is heel weinig chromatine condensatie. In feite is het kenmerk van deze celdood dat er een heel open chromatine is, en dan hebben organellen, in plaats van te wachten tot het einde van het doodsproces om defecten te vertonen, de neiging om vanaf het begin op te zwellen. Maar, wat belangrijk is, dit type celdood presenteert nog steeds "eet me" signalen op het oppervlak, en deze cellen worden nog steeds opgeruimd door naburige cellen of gespecialiseerde fagocyten die het afbreken.

STROGATZ: Ik ben benieuwd om wat meer te horen over deze tweede. Want nummer één, ik had er nog nooit van gehoord. En nummer twee, mijn eerste wetenschappelijke artikel in mijn eigen carrière ging over het toepassen van wiskunde op de structuur van de chromatinevezel. Dus als je het over linker hebt, bedoel je dan het linker-DNA tussen nucleosomen?

SJAHAAM: Eigenlijk ben ik dat niet. Deze celdood, die hebben we eigenlijk ontdekt in de nematode C. elegans. En het is de dood van een enkele cel in het mannetje van het dier die de "linkercel" wordt genoemd. En de reden dat het de linkercel wordt genoemd, is omdat het de zich ontwikkelende mannelijke gonade verbindt met het uitgangskanaal, waardoor sperma tijdens de paring uit het mannetje kan worden vrijgegeven. En deze cel staat in feite als een plug-in tussen de gonadale buis en het uitgangskanaal. En dus elimineert het dier het met behulp van dit nieuwe linkercel-doodprogramma, en dat zorgt ervoor dat deze twee buizen samensmelten zodat sperma kan ontsnappen.

En wat we hebben ontdekt is dat wat je kunt zien met elektronenmicroscopie, waarmee je cellen kunt bekijken met een zeer hoge vergroting en met specifieke soorten contrast, dit type celdood is eigenlijk niet alleen beperkt tot deze ene cel in nematoden, maar het is ook extreem wijdverbreid in ontwikkelende zoogdieren en in mensen. In feite heeft een groot deel van de celdood die plaatsvindt in ons zenuwstelsel deze vorm.

En naast de kenmerken die ik noemde, is er nog een ander opvallend kenmerk van deze celdood: de kernenvelop krijgt deze inkepingen, of "kantelen", zoals wij ze noemen, waardoor het er gewoon heel golvend uitziet. En dit is echt een kenmerk van veel celdood die ook bij menselijke ziekten voorkomt. En dus zijn we erg benieuwd naar de mogelijkheid dat linkerceldood een rol zou kunnen spelen bij menselijke ziekten, waarbij je in de zieke toestand dit type celdood op ongepaste wijze activeert terwijl je dat niet zou moeten doen.

STROGATZ: Ik wil terugkomen op deze vraag over celdood en de implicaties ervan voor menselijke ziekten. Maar als het goed is, wil ik graag de verschillende paden van celdood blijven opsommen, omdat er een paar te maken hebben met verdedigingsfuncties. Ik denk aan gevallen waarin virussen of andere pathogenen infecties of andere soorten problemen veroorzaken, en celdood optreedt als reactie op een aanval.

SJAHAAM: Zo veel van deze hebben eigenlijk veel gemeen met apoptose en de naam duidt alleen de context aan. Zo is bijvoorbeeld "pyroptose" een type apoptotische celdood dat optreedt tijdens een ontstekingsreactie. En dus zou de "pyro" moeten verwijzen naar de ontsteking of deze vurige staat. En het idee daar is in principe dat je een situatie zou kunnen hebben waarin een cel geïnfecteerd is met een virus of een bacterie, en het is in het voordeel van het gastorganisme dat de cel zichzelf afsluit, zodat de rest van het organisme niet wordt blootgesteld aan de bacterie of het virus.

Er zijn veel paden die zijn toegewijd aan het elimineren van cellen die geïnfecteerd zijn, naast wat je zou kunnen beschouwen als apoptotische celdood. Bijvoorbeeld, wanneer een bepaalde vorm van T-cel, een cytotoxische T-cel, een cel herkent die is geïnfecteerd met een virus, zal het eiwitten vrijgeven die perforinen worden genoemd, waarvan de naam precies is wat ze klinken, ze maken in feite poriën. En dus geven ze deze perforine-eiwitten vrij die gaten maken in de membranen van de doelcel. En dat zal ofwel een apoptotische reactie veroorzaken of gewoon lekkage in het algemeen uit de cel. En uiteindelijk valt de cel gewoon uiteen en wordt opgegeten door circulerende fagocyten.

Dit type reactie is dus vergelijkbaar met het type dat gebeurt bij complement-gemedieerde celdood, een ander type reactie dat ons lichaam heeft als reactie op een cel die is binnengevallen door een vreemd organisme. En vaak is het een zeer gecompliceerde cascade van eiwitten die in het bloed circuleren en die uiteindelijk zullen leiden tot een coating van een geïnfecteerde cel met een bepaald type eiwit, wat een "eet me op"-signaal is voor fagocyten. De cel zelf wordt dus niet van binnenuit vernietigd, zoals in sommige van deze andere voorbeelden waar we het over hebben gehad, maar het wordt gewoon gemarkeerd als een slecht zaadje, zodat de fagocyten kunnen komen en het kunnen opruimen.

STROGATZ: Dus de indruk die ik krijg van al deze discussie is dat wanneer cellen deze programma's uitvoeren of zichzelf laten markeren als "eet mij"-cellen, dit voor het grotere goed is. Dat dit is om andere cellen om hen heen of andere weefsels te helpen. Het voelt alsof dit iets is dat multicellulair is. Als je een enkele cel was, zou je niet dezelfde prikkel hebben om dit soort dingen te doen. Het is in de context van het zijn in een multicellulair organisme dat deze processen plaatsvinden. Is dat verkeerd?

SJAHAAM: Je bent op de goede weg. Ik zou het niet per se beperken tot een meercellig organisme. Je moet je gewoon in een situatie bevinden waarin je een conglomeraat van cellen hebt die elkaar nodig hebben om te overleven. Het is dus waar dat je in een meercellig organisme dit principe van "Ik moet misschien sterven voor het grotere goed" moet toepassen, maar het geldt ook voor bacteriën.

Bacteriën vormen bijvoorbeeld vaak biofilms, in feite lagen van veel bacteriën die naast elkaar liggen. Onder hongeromstandigheden, wanneer de biofilm niet genoeg voedsel heeft om iedereen te voeden, besluit een subset van de bacteriën zichzelf te vernietigen en als voedingsstoffen te dienen voor de andere bacteriën die overleven. Vaak zijn er oorlogen tussen de bacteriën en ze zullen moordmechanismen in je darmen aanroepen. Dus ik denk dat het principe dat je aanhaalt, dat je in een multicellulaire omgeving moet zijn, belangrijk is, maar het hoeft niet per se binnen één organisme te zijn.

STROGATZ: Goed. Dus multicellulariteit in brede zin opgevat, niet per se in een multicellulair organisme, maar [in] multicellulair leven in zijn verschillende vormen, komen deze kwesties naar voren.

SJAHAAM: In de context van dieren zijn er voorbeelden waarbij de algemene principes die we hebben gevonden heel betekenisvol kunnen zijn. Een plek om bijvoorbeeld naar te kijken zijn mieren. Dus in een mierenkolonie is het in wezen wat een "superorganisme" wordt genoemd, waarbij elke mier een belangrijke rol speelt binnen de kolonie. En vaak is het waar dat mieren moeten sterven om een ​​interessante structuur te genereren die belangrijk is voor het voortbestaan ​​van de kolonie of om gewoon voedsel te leveren. Dus er zijn deze geweldige films die je kunt vinden op YouTube en op National Geographic waar je mieren een brug ziet vormen zodat andere mieren over deze brug kunnen reizen. En vaak zullen de mieren die op de brug staan ​​sterven. En hun exoskelet is wat dient als het deel van de brug waar andere mieren over marcheren. Dus er zijn voorbeelden waarbij individuele dieren sterven als een manier om het hele collectief te verbeteren.

STROGATZ: Dat is interessant. Nog iets waar ik over nadacht, omdat je het had over C. elegans, de wonderlijke kleine worm, slechts ongeveer een millimeter lang, die ons zoveel heeft geleerd over biologie, van ontwikkeling, genetica, gedrag, neurobiologie, veroudering. Het is ongelooflijk wat we van dit kleine beestje hebben geleerd. En sommige van onze luisteraars zijn misschien niet bekend met dit wezen. Kunt u ons iets vertellen over C. elegans en hoe het ons heeft geholpen meer te leren over de processen die betrokken zijn bij celdood en hun betekenis?

SJAHAAM: Zeker. Als je celdood wilt bestuderen, zou het heel nuttig zijn om te weten dat op een bepaald moment in de tijd, op een bepaalde locatie in het dier, een cel gaat sterven. Want als je die voorspelbaarheid hebt, kun je het systeem van tevoren manipuleren om allerlei vragen te stellen. Die voorspelbaarheid ontbreekt in de meeste modelsystemen.

Bij nematoden, en dan met name bij de nematoden C. elegans, dit is precies wat we kunnen doen. Dus C. elegans heeft de opmerkelijke eigenschap dat het patroon van celdelingen van de bevruchte eicel tot aan de volwassen eicel volledig identiek is, op een heel klein aantal uitzonderingen na, tussen individuen van de soort. En bovenop dit celdelingspatroon is ook een patroon van celdood gelegd dat precies hetzelfde is. De manier waarop we kunnen aantonen dat het patroon hetzelfde is, is dat we cellen namen kunnen geven in C. elegans. We kunnen dus zeggen dat deze cel Moe heet en deze Curly — maar eigenlijk geven we ze veel saaiere namen, zoals ASE of NSM of CEP-omhulsel. Terwijl je bij ons, of bij andere gewervelde dieren, cellen niet echt een naam kunt geven en ze in elk dier dezelfde cel kunt laten zijn. We kunnen je met precisie vertellen dat de cel die Curly heet, vier uur en 20 minuten nadat het bevruchte eitje is gaan delen, zal sterven. En we kunnen je met zekerheid vertellen dat het 25 minuten duurt voordat dat sterfproces plaatsvindt.

Dit detail werd eind jaren 1970 en begin jaren 1980 uitgewerkt door twee buitengewone wetenschappers, Bob Horvitz en John Sulston. En zij bepaalden het volledige patroon van celdelingen van de bevruchte eicel tot aan de volwassenheid. En terwijl zij deze celdelingen zagen verlopen, realiseerden zij zich dat er cellen waren die uiteindelijk zouden verdwijnen. En dat waren de stervende cellen. En dus weten we dat in bijvoorbeeld een zich ontwikkelende C. elegans hermafrodiet worm, precies 1,090 somatische cellen worden gegenereerd. En van die precies 131 cellen zullen sterven, waardoor het dier een aanvulling van 959 somatische cellen overhoudt. En op basis van deze precisie kunnen we nu allerlei genetische studies en celbiologische studies doen, waarbij we steeds weer naar dezelfde cel kunnen kijken om te proberen te begrijpen wat het celdoodproces aanstuurt. En ik denk echt dat dit het grootste voordeel is van het gebruik van C. elegans om celdood te bestuderen.

STROGATZ: Dus mocht iemand zich afvragen, ze zijn niet moeilijk te vangen, toch? Ze zijn net als, als je een handvol aarde oppakt, zijn er een heleboel van deze C. elegans daar?

SJAHAAM: Dus nematoden en C. elegans in het bijzonder wordt over de hele wereld gevonden. En toen ik mijn laboratorium bij Rockefeller begon, besloot ik als eerste om te gaan kijken of ik de Rockefeller-versie van C. elegans. Dus ik ging naar buiten en ik pakte een hoop aarde en ik deed het op petrischalen met agar, zo kweken we de wormen, en wachtte gewoon tot ze tevoorschijn kwamen. En inderdaad, we vonden ze. En ik was erg enthousiast om het Rockefeller-isolaat te vinden, om er later pas achter te komen dat Rockefeller zijn aarde eigenlijk importeert uit upstate New York. Dus in feite waren ze niet lokaal C. elegans. Ze waren in het noorden van de staat New York C. elegans.

STROGATZ: Wormen van het platteland komen naar de stad. Dus het verhaal dat je net vertelde is zo opmerkelijk en verbazingwekkend. De machine-achtige ontwikkeling van dit wezen vanaf het moment dat het een bevruchte eicel is tot een volwassene. En toen zei je dat het voor een muis of voor ons niet zo voorspelbaar is. Ik weet zeker dat sommige mensen zich afvragen, zijn ze niet heel bijzonder in de hele dierentuin van het leven? Overtuig ons ervan dat het bestuderen van deze vreemde worm echt relevant voor ons is.

SJAHAAM: Ten eerste moet ik beginnen met te zeggen dat ze heel bijzonder zijn. Dus er is iets dat ze doen wat andere organismen niet doen. En ik denk dat het belangrijk is om dat niet te verdoezelen. Maar wat betreft de verwantschap met andere dieren, hoef je niet verder te kijken dan het DNA van het dier en het genoom. Dus de sequentie van DNA-nucleotiden, die coderen voor genen in ons genoom, zijn in essentie hetzelfde in C. elegans zoals ze in ons zijn.

Bijvoorbeeld, het proces van apoptose wordt uitgevoerd door een proteïne genaamd caspase. Het is een proteïne wiens taak het is om andere proteïnen te splitsen, en het proteïne wordt gecodeerd door een gen, en dit gen is vrijwel hetzelfde gen in wormen als in mensen. als je Nietzsche's gedachtegang wilt volgen, "De mens is een worm."

STROGATZ: Ik ken dat citaat niet. Is dat het echte citaat?

SJAHAAM: Dat is het. Het is in het Duits, maar dit is de vertaling ervan.

STROGATZ: Oké. Ik heb hem nooit als celbioloog beschouwd, maar misschien zat hij wel op het goede spoor. We zijn zo terug na dit bericht.

[Pauze]

STROGATZ: Welkom terug bij “The Joy of Why.”

Ik wilde dus een verscheidenheid aan laboratoriumsystemen onderzoeken om celdood te onderzoeken van bijvoorbeeld bacteriën in een plaat, om C. elegans, tot aan complexere organismen. Dus, wat is de juiste schaal voor ons om deze vragen over celdood te bestuderen?

SJAHAAM: Ik denk dat het belangrijk is om naar alle verschillende schalen te kijken. Ik denk dat de kleinste schaal de cel zelf is en er zijn zeker voorbeelden van bacteriën waarbij cellen sterven en die zijn erg belangrijk om te begrijpen om gezondheidsredenen, maar ook gewoon als basisvragen van nieuwsgierigheid. Hoe beslist een bacterie dat hij moet sterven? Werken in bacteriën is een prachtig systeem.

Werken in een celcultuur kan ons ook veel vertellen. Dus als we cellen nemen van, laten we zeggen, een mens of een muis, en ze in een cultuur zetten en ze laten delen en sterven binnen de cultuur, leren we misschien niet over de context waarin ze de celdood uitvoeren, maar we kunnen misschien wel veel leren over de moleculen en over de signalen die betrokken zijn bij het vertellen aan cellen of ze moeten sterven of niet. En als we eenmaal een principe hebben vastgesteld in deze vereenvoudigde celcultuur, kunnen we proberen ons begrip over te brengen naar een organisme waar we bijvoorbeeld de rol van een gen dat we in een celcultuur hebben ontdekt, kunnen onderzoeken en kunnen zien welke effecten het op het organisme zou kunnen hebben.

Op organismeniveau zijn er aspecten van celdood die je niet echt kunt onderzoeken in andere settings, wat te maken heeft met collectieve fenomenen van celdood. Dus niet alleen een enkele cel die sterft, maar aggregaten van cellen. En dat wordt waarschijnlijk het mooist gedemonstreerd op het gebied van ontwikkelingsbiologie, en met name het proces van morfogenese. Dat is dus het proces waarbij dieren of elk levend organisme dat meercellig is, hun vorm krijgt. Rodin is beroemd om zijn uitspraak dat hij probeerde het beeld te onthullen dat zich in de steenplaat bevond die hij aan het uithakken was. [Opmerking van de redacteur: Dat kan zijn Michelangelo.] En het is hetzelfde principe in termen van celdood. We hebben deze massa cellen en in veel gevallen sterven sommige van hen om een ​​bepaalde vorm te kunnen vormen. En misschien wel het bekendste voorbeeld is de ontwikkeling van de vingers bij gewervelde dieren. Dus, in embryogenese hebben alle gewervelde dieren een zeer prominente cellulaire webstructuur die de vingers verbindt. En bij gewervelde dieren zoals wij, bijvoorbeeld, vindt er massale celdood plaats in die interdigitale webstructuur die die cellen elimineert. En dat is waarom we goed gescheiden vingers hebben.

STROGATZ: Het gaat hier dus om de vorming van vingers of tenen.

SJAHAAM: Ja, precies. Maar bij de eend bijvoorbeeld, vindt veel van die celdood niet plaats, en daarom hebben ze zwemvliezen.

STROGATZ: Dat is verbazingwekkend. Niet dat ze het web lieten groeien, maar dat de andere wezens hun web wegbeeldhouwden. Zijn er geen genetische varianten? Of ik denk dat sommige van mijn familieleden hebben gezegd, kijk naar mijn tenen, ik heb webben tussen deze tenen.

SJAHAAM: Het gaat dus waarschijnlijk om rudimentaire structuren die niet volledig zijn verdwenen tijdens de embryogenese.

STROGATZ: Laten we verder gaan met een meer mensgericht standpunt over celdood. Misschien gerelateerd aan gezondheidszorg, medische zorg. Zou meer weten over celdood ons bijvoorbeeld helpen om orgaanfalen of iets anders waarbij veel cellen in een weefsel sterven, terug te draaien?

SJAHAAM: Celdood wordt dus geassocieerd met vrijwel elke ziektetoestand bij mensen. En globaal kun je ze in twee soorten problemen categoriseren. De ene groep zijn ziekten waarbij er te veel celdood plaatsvindt, ziekten zoals orgaaninfarct. Bijvoorbeeld, wanneer je een hartaanval krijgt, sterven cellen in je hart, of bij neurodegeneratieve aandoeningen sterven cellen in de hersenen af ​​en krijg je de ziekte van Alzheimer of Parkinson. En dan is er nog de andere kant van het spectrum, ziekten waarbij cellen die zouden moeten sterven, niet sterven. En dat is in wezen wat alle kankers zijn. Dus kankers zijn cellen waarbij op de een of andere manier de programma's die het lichaam in staat stellen deze schadelijke cellen te elimineren, hiermee zijn gestopt, en de cellen overleven op ongepaste wijze.

En dus zou dit in principe elke grote ziekte kunnen raken. Nu wil ik niet zeggen dat celdood de hoofdoorzaak is van elke ziekte. Maar er zijn zeker gevallen waarin, als we de celdood konden blokkeren, we in ieder geval een kans zouden hebben om de cellen te behandelen die anders helemaal verdwenen zouden zijn. Wat betreft bruikbaarheid, zijn er een aantal medicijnstudies geweest die keken naar verbindingen die celdood kunnen remmen of bevorderen in verschillende ziektecontexten. In de kliniek zijn er nu bijvoorbeeld medicijnen die celdood in specifieke tumorsituaties moeten veroorzaken. En deze medicijnen zijn ontstaan ​​uit ons begrip van hoe celdood plaatsvindt en de specifieke moleculen die hierbij betrokken zijn.

STROGATZ: Ik vraag me af, gezien uw eerdere opmerking over markers op celoppervlakken die zeggen “eet mij”, of dat gebruikt kan worden op kankercellen, misschien in een soort kankerimmunotherapie of zoiets.

SJAHAAM: Op dit moment is er niets dat specifiek in onderzoek is om naar deze "eet me"-signalen te kijken. Maar wat je wel kunt doen, is je eigen "eet me"-signalen creëren. Dus als je iets op het oppervlak van een kankercel kunt ontdekken dat deze uniek onderscheidt van alle andere cellen, omdat je alleen de kankercel wilt elimineren, wil je niet alle andere cellen in je lichaam kwijtraken. Dus als je dit kunt identificeren, kun je een specifiek antilichaam genereren dat bijvoorbeeld een apoptotische reactie in de cel waaraan het zich bindt, zou triggeren.

En in feite is er echt een ongelooflijke revolutie gaande in de behandeling van kankers met behulp van wat bekend staat als immunotherapie. En dit is precies waar dit op gebaseerd is. Dus het idee hier is om het lichaam toe te staan ​​om specifieke unieke markers voor tumorcellen te identificeren, een immuunreactie op te wekken tegen die cellen, en dan zullen immuuncellen naar deze cellen gaan en ze vernietigen met behulp van verschillende manieren die we al noemden in ons gesprek.

STROGATZ: We hebben ons de afgelopen decennia vooral gericht op wat er bekend is of wat we hebben ontdekt over celdood. Ik vraag me af of u een paar vragen hebt die u graag in uw leven beantwoord zou zien of waar u denkt dat de grote, opwindende open gebieden nog liggen op dit gebied?

SJAHAAM: Ja, ik denk dat we nog enorm veel moeten leren. Zoals je aan het begin van ons gesprek al aangaf, is een veel bestudeerd celdoodproces apoptose. En we dachten jarenlang dat dit proces voldoende was om veel van de typen celdoodgerelateerde gebeurtenissen te verklaren die tijdens de ontwikkeling van dieren plaatsvinden.

Maar werk van de laatste paar decennia heeft aangetoond dat je dit celdoodprogramma volledig uit het genoom van een dier kunt elimineren. En toch kan het dier nog steeds prima overleven. En dat betekent dat er andere manieren moeten zijn om cellen te doden die er zijn. Nu, een manier zou deze linker cel-type dood kunnen zijn, die ik noemde, maar het is misschien niet de enige manier. Er zijn misschien andere manieren. En dus is die hele black box van welke andere programma's er zijn een ongelooflijk fascinerende richting die zeker onze aandacht verdient, vooral als we celdood een belangrijke aanvalshoek bij ziekte willen maken.

Er is nog een grote vraag die we graag willen begrijpen. Dus ik vertelde je in C. elegans, we weten precies welke cellen op een bepaald moment gaan sterven. We weten dit niet bij gewervelde dieren. Maar we zouden graag willen begrijpen hoe, als je twee aangrenzende cellen in een mens hebt, waarom de ene celdood zal ondergaan en de andere niet. En dat begrijpen we helemaal niet. Dus ik denk dat dit een veel grotere vraag wordt. Het is een vraag die te maken heeft met hoe cellen reageren op hun omgeving. En celdood zou in dit geval slechts een uitlezing zijn. Maar zeker nog steeds een ongelooflijk fascinerende vraag en volledig onbeantwoord.

STROGATZ: Geweldig. Dat zijn een paar geweldige richtingen. Tot slot, jij als individuele wetenschapper in deze geweldige onderneming, is er iets aan je eigen onderzoek dat je bijzonder blij maakt?

SJAHAAM: Ik vind het heerlijk om dingen te ontdekken. Ik ben altijd geïnteresseerd geweest in het vinden van nieuwe dingen die nog niemand eerder heeft ontdekt. ​​En in zekere zin zijn de specifieke details van wat ik vind niet eens zo belangrijk. Want ik denk dat als je eenmaal in de details duikt, alles interessant en spannend lijkt. Zolang er een vraag is die gesteld moet worden en een manier die ik me kan voorstellen om die op te lossen, zal dat me elke dag naar mijn werk brengen. En dat doet het nog steeds.

STROGATZ: Ik ken dat gevoel en ik vertel het soms ook aan mijn eigen studenten. Het maakt bijna niet uit wat de vraag is, het ontdekkingsproces is zo bevredigend en alles wordt interessant als je er maar diep genoeg naar kijkt.

SJAHAAM: Absoluut. Zeldzaam, maar bevredigend.

STROGATZ: Maar wat dacht je van iets wat Francis Crick ooit zei, dat het net zo makkelijk is om aan een belangrijk probleem te werken als aan een triviaal of oninteressant of onbelangrijk probleem. Denk je ooit na over dat aspect, dat je wilt werken aan dingen die er in een externe zin toe doen?

SJAHAAM: Ik heb vaak aan dat citaat gedacht toen ik probeerde te beslissen wat mijn volgende doel zou moeten zijn. Maar ik zal je vertellen dat ik, naar mijn mening, niet de arrogantie heb om te beslissen wat belangrijk is en wat niet. En ik denk dat de wetenschap keer op keer heeft bewezen hoe ontdekkingen die op elk moment onbelangrijk en marginaal leken, een paar decennia later razend populair blijken te zijn. En dit zou waar kunnen zijn in de biologie. Dit zou waar kunnen zijn in de natuurkunde. Dit zou waar kunnen zijn in de wiskunde. En dus denk ik dat ik door mezelf te beperken tot dit specifieke schema dat Crick suggereerde, gebieden van ontdekking uitsluit die nog spannender zouden kunnen zijn dan wat ik me kan voorstellen. En ik denk gewoon dat mijn verbeelding, hoe goed die ook is, gewoon niet goed genoeg is om de toekomst op die manier te kunnen voorspellen.

[Themaspelen]

STROGATZ: Ik word persoonlijk heel blij van dat antwoord. De deugd van bescheidenheid, het kan eigenlijk heel praktisch zijn om precies de reden die je beschreef, die we eigenlijk niet echt weten. Ik zou de hele dag met je kunnen praten, Shai. Dit is geweldig geweest.

SJAHAAM: Oké Steve, ik heb er echt van genoten.

STROGATZ: We hebben gesproken met celbioloog en neurowetenschapper Shai Shaham. Hartelijk dank dat u hier bij ons bent op "The Joy of Why."

SHAIHAM: Dank je, Steve.

[Thema gaat verder]

STROGATZ: Bedankt voor het luisteren. Als je 'The Joy of Why' leuk vindt en je bent nog niet geabonneerd, klik dan op de abonneer- of volgknop op de plek waar je luistert. Je kunt ook een recensie voor de show achterlaten. Zo kunnen mensen deze podcast vinden.

“The Joy of Why” is een podcast van Quanta Magazine, een redactioneel onafhankelijke publicatie ondersteund door de Simons Foundation. Financieringsbeslissingen van de Simons Foundation hebben geen invloed op de selectie van onderwerpen, gasten of andere redactionele beslissingen in deze podcast of in Quanta Magazine.

“The Joy of Why” wordt geproduceerd door PRX Productions; het productieteam bestaat uit Caitlin Faulds, Livia Brock, Genevieve Sponsler en Merritt Jacob. De uitvoerend producent van PRX Productions is Jocelyn Gonzales. Morgan Church en Edwin Ochoa verleenden aanvullende assistentie.

Vanaf Quanta MagazineJohn Rennie en Thomas Lin zorgden voor redactionele begeleiding, met steun van Matt Carlstrom, Samuel Velasco, Arleen Santana en Meghan Willcoxon. Samir Patel wel Quanta's hoofdredacteur.

Onze themamuziek is van APM Music. Julian Lin bedacht de naam van de podcast. De afbeelding van de aflevering is van Peter Greenwood en ons logo is van Jaki King en Kristina Armitage. Speciale dank aan de Columbia Journalism School en Bert Odom-Reed van de Cornell Broadcast Studios.

Ik ben je gastheer, Steve Strogatz. Als u vragen of opmerkingen voor ons heeft, kunt u een e-mail sturen naar [e-mail beveiligd]. Bedankt voor het luisteren.