Synucleinopathieën zijn een groep neurodegeneratieve ziekten die worden veroorzaakt door de abnormale accumulatie van α-synucleïne, een eiwit dat normaal in de hersenen en neuronen wordt aangetroffen. Onjuiste vouwing van α-synucleïne leidt tot de vorming van 'zaden', die meer α-synucleïne-eiwitten aantrekken om grotere klonten te vormen. Hoewel α-synucleïne-zaden zijn gevonden in verschillende weefsels en bloed van patiënten met synucleïnopathieën, is het potentieel ervan als biomarker dubbelzinnig.

Onlangs, in een studie gepubliceerd in Nature Medicine, Associate Professor Ayami Okuzumi samen met Senior Associate Professor Taku Hatano, beiden van de Juntendo University School of Medicine, Senior Assistant Professor Gen Matsumoto aan de Nagasaki University School of Medicine, en Professor Nobutaka Hattori van Juntendo University Faculty of Medicine /RIKEN Center for Brain Science, presenteer een nieuwe test die op efficiënte wijze α-synucleïne-zaden uit het serum van een patiënt kan detecteren.

In deze assay, genaamd immunoprecipitation-based real-time aardbeving-geïnduceerde conversie (IP/RT-QuIC), worden de α-synucleïne-zaden geïsoleerd uit het serum van de patiënt door middel van immunoprecipitatie (eiwitscheiding met behulp van een antilichaam dat alleen aan het doeleiwit bindt). door snelle versterking door real-time aardbeving-geïnduceerde conversie (versterking veroorzaakt door krachtig schudden). Deze methode is zeer gevoelig, omdat het serum-α-synucleïne-zaadconcentraties van slechts 1000 pg/ml kan detecteren. Dit is goed nieuws, aangezien de meeste bestaande diagnostische methoden hersenvocht nodig hebben voor detectie van synucleïne. De huidige studie is beschikbaar gesteld/gepubliceerd op 30 mei 2023.

Professor Hattori en zijn team delen het doel van hun studie en leggen uit: "In deze studie hebben we het nut van ons nieuwe testsysteem gevalideerd, IP/RT-QuIC, als een diagnostische marker van synucleinopathieën. We stellen voor dat de fibrilmorfologie van serum-α-synucleïnezaden en aggregaten afgeleid door IP / RT-QuIC onderscheid kan maken tussen de ziekte van Parkinson (PD), dementie met Lewy-lichaampjes (DLB) en meervoudige systeematrofie (MSA).. '

Het onderzoeksteam toonde aan dat IP/RT-QuIC α-synucleïnezaden efficiënt detecteerde bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten en ze kon onderscheiden van mensen zonder degeneratieve ziekten (controles). Vervolgens bestudeerden ze de structurele eigenschappen van de geamplificeerde zaden met behulp van transmissie-elektronenmicroscopie (TEM). Ze merkten op dat de synucleïne-zaadstructuur varieerde met het type synucleinopathie. PD- en DLB-zaden vertoonden gepaarde filamenten, terwijl MSA-zaden twee verschillende structuren hadden: gedraaide en rechte filamenten. Deze bevinding werd bevestigd dat IP/RT-QuIC in combinatie met TEM onderscheid kan maken tussen synucleinopathieën op basis van ziektespecifieke zaadstructuur.

Verder, toen de onderzoekers geamplificeerde zaden transduceerden in de HEK293T-cellijn die GFP-gefuseerde menselijke α-synucleïne met p.A53T-mutatie stabiel tot expressie bracht (in vitro) en zaadjes geïnjecteerd in muizenhersenen (in vivo), behielden de zaden hun aggregaatvormend vermogen en ziektespecifieke zaadstructuur. Deze aggregaten vertoonden verschillende morfologieën, afhankelijk van het ziektetype. Aldus kunnen specifieke synucleinopathieën worden gediagnosticeerd door IP/RT-QuIC op basis van de structurele verschillen van de α-synucleïnezaden en hun aggregaten.

Deze techniek kan patiënten helpen een snelle en efficiënte diagnose te stellen. Professor Hattori en zijn team legt uit: “Op dit moment is een raadpleging van een neuroloog is noodzakelijk om synucleinopathieën te diagnosticeren. Met behulp van IP/RTQuIC kan echter een algemeen internist de diagnose stellen. Daarom kunnen meer patiënten met synucleinopathieën met precisie worden gediagnosticeerd en in een eerder stadium een ​​passende behandeling krijgen. '

De auteurs sluiten af ​​met hun toekomstvisie, “Onze nieuwe IP/RT-QuIC-assay heeft mogelijk veel toekomstige toepassingen als biomarker voor nauwkeurige diagnose en monitoring van de behandeling van neurodegeneratieve ziekten in klinische onderzoeken. Deze eenvoudige diagnostische methode maakt het mogelijk gepersonaliseerde therapieopties voor synucleinopathieën vast te stellen. '

Referentie

Aanvullende informatie voor EurekAlert

Financieringsinformatie

Deze studie werd ondersteund door AMED onder Grant Number JP19dm0207070 (Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies) aan NH, JP19dm0107156 (Strategic Research Program for Brain Sciences) aan TH en AO, JP21wm0425015 (Brain Mechanisms and Integrated Technologies for Mental Health and Disease Studies). ) aan TH en AO, JP19ak0101112 (Research on Development of New Drugs) aan TH en NH, JP21dk0207055 (Research and Development Grants for Dementia) aan TH, en JP16dm0107140 (Strategic Research Program for Brain Sciences) aan NN; Subsidies voor wetenschappelijk onderzoek (21H04820 aan NH, 21K07424 aan TH, 19K16928 aan AO en 20K22693 aan SU) van de Japan Society for the Promotion of Science; Visionary Council on the Moonshot Research and Development Program (JPMJMS2024-5 to NH) subsidies-in-aid van de Research Committee of CNS Degeneratieve Disease, Research on Policy Planning and Evaluation for Rare and Intractable Diseases, Health, Labour, and Welfare Sciences Research Subsidies; het ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn, Japan naar NH; De Setsuro Fujii Memorial Osaka Foundation ter bevordering van fundamenteel medisch onderzoek aan TH; en Grants-in-Aid van het Ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie (MEXT) van Japan aan GM (17K07098 en 20H05333) voor wetenschappelijk onderzoek op innovatieve gebieden "Multimode autofagie." Het huidige werk werd ook ondersteund door het National Centre of Excellence in Research on Parkinson's Disease (NCER-PD), gefinancierd door het Luxembourg National Research Fund (FNR; NCER13/BM/11264123) en het PEARL-programma (FNR; PEARL /P13/6682797 tot RK en FNR en PEARL P16/BM/11192868 tot MM).