MIT-professor Angela Koehler maakt deel uit van een team dat een federale beurs heeft gekregen om een ​​van de minst begrepen maar meest dodelijke vormen van kanker bij kinderen, fusie-positieve alveolaire rabdomyosarcoom (ARMS), te bestuderen.

De vijfjarige subsidie ​​van $ 5.8 miljoen maakt deel uit van het Cancer Moonshot Initiative, een National Institutes of Health-programma dat in zeven jaar tijd $ 1.8 miljard besteedt aan het versnellen van de ontdekking van nieuwe manieren om kanker te voorkomen, diagnosticeren en genezen. Koehler, de Samuel A. Goldblith Career Development Professor in Applied Biology en lid van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, zal deel uitmaken van een internationaal team onder leiding van onderzoekers van het Broad Institute of MIT en Harvard, Duke University, de National Cancer Instituut en de Universiteit van Zürich.

ARMS, een kanker die skeletspierweefsel aantast, is zeldzaam, goed voor ongeveer 1 procent van alle kankers bij kinderen en adolescenten, en een jaarlijkse incidentie die echt 'één op de miljoen' is. Het is ook dodelijk: het totale overlevingspercentage voor fusie-positieve ARMS is 30 procent, met slechts een overlevingspercentage van 10 procent voor patiënten bij wie de kanker is uitgezaaid. Momenteel zijn er geen ARMS-specifieke therapieën beschikbaar. Als een slecht begrepen 'weesziekte' zou het voor de farmaceutische industrie moeilijk zijn om de kostbare ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor zo'n kleine groep patiënten te ondernemen.

De nieuwe subsidie ​​stelt Koehler en haar team in staat aanzienlijke vooruitgang te boeken bij het verbeteren van ons begrip van de moleculaire basis van fusie-positieve ARMS en het identificeren van verbindingen die kunnen worden ontwikkeld tot nieuwe behandelingen.

"Fusie-oncoproteïnen met transcriptiefactoren zijn de heilige graal voor het ontdekken van geneesmiddelen en bijna alle traditionele benaderingen van het ontdekken van geneesmiddelen zijn mislukt", zegt Koehler. “Door nieuwe technologiebenaderingen te combineren, hebben we mogelijk de deur voor een van deze doelen opengeslagen. Deze risicovolle subsidie ​​met hoge beloning stelt ons in staat om een ​​huidige voorsprong te ontwikkelen en nieuwe benaderingen te ontwikkelen voor de bredere reeks oncoproteïnen die door het NCI-netwerk zijn bestudeerd. "

Fusie-oncoproteïnen - eiwitten die het gevolg zijn van een complexe mutatie die twee genen met elkaar verbindt - veroorzaken veel vormen van kanker bij kinderen. Bij fusie-positieve ARMS is de meest voorkomende boosdoener een hersenschim van transcriptiefactoren PAX3 en FOXO1, twee eiwitten die deel uitmaken van de moleculaire machinerie die de expressie van genen reguleert.

In tegenstelling tot veel andere oncoproteïnen, die in zowel kankercellen als normale cellen aanwezig kunnen zijn, zijn fusie-oncoproteïnen zoals PAX3-FOXO1 alleen aanwezig in kankercellen. Geneesmiddelen die PAX3-FOXO1 als doelwit hebben, kunnen de onderliggende oorzaak van de ontwikkeling van kanker aanpakken en gezonde cellen onbeschadigd achterlaten.

Toch wordt PAX3-FOXO1 beschouwd als een "niet-haalbaar" doelwit. Net als andere transcriptiefactoren, is de ongeordende aard ervan bestand tegen conventionele methoden voor het bestuderen van structuur, zoals kristallografie. Zonder uitgebreide kennis van de structuur is het een uitdaging om een ​​nieuwe verbinding te ontwerpen die de functie ervan zal verstoren. Bovendien missen transcriptiefactoren de kleine, goed gedefinieerde bindingszakken die dienen als het "slot" voor de "sleutel" met kleine moleculen die worden geïdentificeerd in schermen met hoge doorvoer die traditionele bindingsassays gebruiken.

Koehler zal samen met Beat Schaefer van de Universiteit van Zürich een project leiden om te screenen op nieuwe agenten die PAX3-FOXO1-activiteit blokkeren. Haar laboratorium is gespecialiseerd in kleine-moleculaire microarray (SMM) -platforms die in staat zijn om kleine moleculen met meerdere bindwijzen te identificeren, ongeacht hoe wanordelijk of hardnekkig een doelwit ook is. Koehler heeft veelbelovende resultaten behaald met pilot SMM-schermen van PAX3-FOXO1 en succes met dezelfde aanpak toegepast op andere zogenaamd niet-haalbare doelen. Het team zal beoordelen hoe bindende interessante verbindingen PAX3-FOXO1-activiteit veranderen en deze optimaliseren om effectiever te zijn. De meest veelbelovende kandidaat wordt vervolgens getest in cellijnen en muismodellen.

Als het project erin slaagt PAX3-FOXO1 te richten, zouden de resulterende sondes - die vrij beschikbaar zullen worden gesteld aan de bredere onderzoeksgemeenschap - kunnen dienen als startpunt voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor fusie-positieve ARMS, en als een hulpmiddel om te bestuderen hoe PAX3-FOXO1 werkt samen met andere eiwitten en DNA. Maar toepassingen van de projectresultaten zouden veel verder kunnen reiken dan deze ene weesziekte. De ontwikkelde benaderingen kunnen worden gebruikt om therapeutische doelwitten voor andere fusie-positieve kankers, zoals Ewing's sarcoom en acute myeloïde leukemie, te identificeren, en om strategieën voor bredere oncogene transcriptiefactoren te informeren.

"Gezien de relatief kleine patiëntenpopulatie, kan het voor onze collega's in de farmaceutische industrie een uitdaging zijn om campagnes voor het ontdekken van geneesmiddelen te ondernemen voor deze doelen", zegt Koehler. “We kunnen en moeten dat soort risico's nemen in mijn laboratorium, gezien de grote onvervulde behoefte aan deze pediatrische patiënten. Hopelijk zullen we met ons werk leads ontdekken die kunnen worden ontwikkeld voor vertaling, en de barrière voor farmaceutische bedrijven verlagen om achter deze nog niet behaalde doelstellingen aan te gaan. De stagiaires in ons lab zijn erg enthousiast over deze uitdaging en hopen dat ons werk het leven van kinderen met ARMS kan beïnvloeden. ”