Een kleine populatie neuronen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de eetlust, lijkt ook een belangrijke rol te spelen bij depressie die het gevolg is van onvoorspelbare, chronische stress, zeggen wetenschappers.

Deze AgRP-neuronen bevinden zich uitsluitend in het onderste gedeelte van de hypothalamus, de boogvormige kern of ARC, en het is bekend dat ze belangrijk zijn voor de energiehomeostase in het lichaam en ons ertoe aanzetten een vork op te pakken als we honger hebben en voedsel zien.

Wetenschappers van het Medical College of Georgia en hun collega's rapporteren nu het eerste bewijs dat niet kortdurende stress, zoals een reeks zware examens, maar chronische, onvoorspelbare stress, zoals die in ons persoonlijke en professionele leven, veranderingen in het functioneren teweegbrengt. van AgRP-neuronen die kunnen bijdragen aan depressie, schrijven ze.

Het kleine aantal AgRP-neuronen zijn waarschijnlijk logische behandelingsdoelen voor depressie, zegt dr. Xin-Yun Lu, voorzitter van de afdeling Neurowetenschappen en Regeneratieve Geneeskunde bij MCG aan de Augusta Universiteit en Georgia Research Alliance Eminent Scholar in Translational Neuroscience.

Hoewel het nog te vroeg is om te zeggen of de verschuiving in neuronactiviteit, veroorzaakt door chronische stress en geassocieerd met depressie, begint bij deze neuronen, vormen ze een duidelijk en waarschijnlijk sleutelstuk van de puzzel, zegt Lu, corresponderend auteur van het onderzoek in het tijdschrift Moleculaire Psychiatrie.

“Het is duidelijk dat wanneer we deze neuronen manipuleren, dit de gedragsreacties verandert”, zegt ze, maar er blijven nog veel vragen over, zoals hoe deze AgRP-neuronen in het menselijk brein ons helpen om te gaan met en ons aan te passen aan onvoorspelbare chronische stress in de loop van de tijd.

Ze hebben dit soort stress aangetoond, dat resulteert in een diermodel van depressie, de activiteit van AgRP, of agouti-gerelateerde eiwitten, neuronen vermindert, waardoor het vermogen van de neuronen om spontaan te vuren afneemt, de onregelmatigheden bij het vuren toenemen en op andere wijze de gebruikelijke vuureigenschappen veranderen. van AgRP-neuronen in zowel hun mannelijke als vrouwelijke muismodel van depressie.

Bovendien, toen ze een klein molecuul gebruikten om de neuronen direct te remmen, verhoogde het hun gevoeligheid voor chronische, onvoorspelbare stress, waardoor depressie-achtig gedrag bij de muizen werd veroorzaakt, waaronder het verminderen van de gebruikelijke verlangens naar beloningen zoals het consumeren van smakelijke sucrose en seks. Toen ze de neuronen activeerden, werd klassiek depressief gedrag, zoals wanhoop en het onvermogen om plezier te ervaren, omgedraaid.

“We kunnen die neuronen op afstand stimuleren en depressie omkeren”, zegt Lu, met behulp van een synthetische agonist van kleine moleculen die zich bindt aan een eveneens door de mens gemaakte chemogenetische receptor in hun doelneuronen – een veelgebruikte methode voor het bestuderen van de relatie tussen gedrag en bepaalde neuronen – die rechtstreeks aan die neuronen via een virale vector.

Net als in het leven kan onvoorspelbaarheid de impact van stress vergroten, zegt Lu. Daarom gebruikten ze die aanpak ook in hun onderzoek, met technieken als sociaal isolement en het wisselen van licht- en donkercycli. Ze ontdekten dat muizen al na tien dagen depressief gedrag begonnen te vertonen.

De wetenschappers ontdekten dat de stressgerelateerde afname van AgRP-neuronactiviteit een toename lijkt te veroorzaken in de activiteit van andere nabijgelegen neurontypen in de ARC, en streven die observatie verder na. Ze kijken ook naar aanpassingen die kunnen gebeuren met andere neuronen die reageren op stress en beloning in andere subregio's van de hypothalamus en andere delen van de hersenen om de betrokken circuits te helpen definiëren.

Ze kijken ook al naar het meer tijdrovende proces om te beoordelen of het verwijderen van alleen de chronische stressoren er uiteindelijk ook toe zal leiden dat de AgRP-neuronen een meer normale activiteit hervatten.

Volgens het National Institute of Mental Health is een ernstige depressie een van de meest voorkomende psychische stoornissen in de Verenigde Staten, waarbij naar schatting 17.3 miljoen volwassenen minstens één episode doormaken. De prevalentiecijfers zijn het hoogst onder 18-25-jarigen, vrouwen lopen ongeveer tweemaal zoveel risico als mannen, en depressie kan in gezinnen voorkomen.

Slechts ongeveer een derde van de patiënten bereikt volledige remissie met bestaande behandelingen en anhedonie; het onvermogen om plezier te ervaren, wat het zelfmoordrisico vergroot, is doorgaans het laatste symptoom dat moet worden opgelost. De mechanismen achter de effecten van depressie blijven echter slecht begrepen, zeggen de wetenschappers.

"We willen betere manieren vinden om het te behandelen, inclusief meer gerichte behandelingen die de bijwerkingen kunnen verminderen, die vaak groot genoeg zijn om patiënten ertoe aan te zetten ermee te stoppen", zegt Lu. Ongewenste effecten kunnen gewichtstoename en slapeloosheid zijn.

Prozac vermindert bijvoorbeeld de opname van serotonine, een neurotransmitter die betrokken is bij de stemmingsregulatie, maar serotonine heeft ook belangrijke functies zoals het reguleren van de slaapcyclus, en slaapstoornissen zijn een bekende bijwerking van selectieve serotonineheropnameremmers.

Hoewel het onbekend is of sommige van de bestaande antidepressiva AgRP-neuronen beïnvloeden, is het mogelijk dat nieuwe therapieën die zich op de neuronen richten, ook gewichtstoename kunnen veroorzaken vanwege de rol van de neuronen in het voedingsgedrag en de stofwisseling, merkt Lu op.

Lu behoorde tot de wetenschappers die eerder het netwerk van AgRP-neuronen in de hersenen karakteriseerden, en was de eerste die fluctuaties in de productie van AgRP in de loop van de dag aantoonde en dat een golf van glucocorticoïde stresshormonen voorafgaat aan de piekexpressie van AgRP en voeden.

De nieuwe studie toont aan dat AgRP-neuronen een sleutelcomponent zijn in de neurale circuits die ten grondslag liggen aan depressie-achtig gedrag, schrijven ze, en chronische stress veroorzaakt AgRP-disfunctie. Ze vermoeden dat een reden voor de verminderde prikkelbaarheid van de neuronen een verhoogde gevoeligheid voor de remmende neurotransmitter GABA is.

AgRP-neuronen worden gestimuleerd door hongersignalen en geremd door verzadiging. Eerdere studies hebben aangetoond dat AgRP-neuronen, wanneer geactiveerd, een aanzienlijke toename van het eten kunnen veroorzaken, wat kan resulteren in een aanzienlijke gewichtstoename. Het activeren van deze neuronen bij muizen verhoogt in feite hun eet- en voedselzoekgedrag. Alleen al de aanwezigheid van voedsel verhoogt het vuren van AgRP-neuronen, wat versterkt dat je honger hebt en je ertoe aanzet om die vork op te pakken, zegt Lu over het neuron dat soms het hangerneuron wordt genoemd.

Het elimineren van AgRP-neuronen onderdrukt omgekeerd de voeding en er is aangetoond dat het anorexia versterkt.

###

De eerste auteur van de nieuwe studie is Dr. Xing Fang, die een graduate studie in de neurowetenschappen aan MCG en The Graduate School aan de AU heeft afgerond en nu een postdoctoraal onderzoeker is aan de Universiteit van Zuid-Californië.

De hypothalamus is een klein gebied – ongeveer zo groot als een amandel – dat zich net boven de hersenstam bevindt en betrokken is bij essentiële zaken als lichaamstemperatuur, bloeddruk en hartslag, emotie en slaapcycli, evenals eetlust en gewichtsbeheersing.

Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health.

Lees de volledige studie.

Bron: https://bioengineer.org/tiny-population-of-neurons-may-have-big-role-in-depression/