Gepulste ultrasone golven met lage intensiteit en gelijktijdige toediening van intraveneuze microbellen (LIPU-MB) kunnen de toediening van medicijnen door de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​in het menselijk brein effectief mogelijk maken. Dat is de conclusie van een studie van Lurie Comprehensive Cancer Center van de Northwestern University in Chicago. De onderzoekers melden dat het chemotherapie-medicijn albumine-gebonden paclitaxel veilig werd afgeleverd in de hersenen van 17 patiënten met recidiverend glioblastoom, in een fase 1 dosis-escalatie klinische studie.

De studie, gerapporteerd in Lancet Oncology, levert het eerste directe bewijs dat LIPU-MB de hersenconcentratie van een systemisch toegediend geneesmiddel bij mensen substantieel verhoogt. De onderzoekers concluderen dat het openen van een BBB met een groot volume veilig en reproduceerbaar is en herhaald kan worden gedurende meerdere chemokuren.

De BBB beperkt de penetratie van veel geneesmiddelen voor chemotherapie, waardoor de behandeling van kwaadaardige hersentumoren een uitdaging wordt. Het medicijn paclitaxel is bijvoorbeeld ongeveer 1400 keer krachtiger dan de standaardchemotherapie die wordt gebruikt voor gliomen, maar het kan de BBB niet overschrijden. Bij hooggradige gliomen infiltreren tumorcellen echter in het parenchym waar ze worden beschermd tegen blootstelling aan medicijnen. Als gevolg hiervan komt 80-90% van de glioblastomen terug binnen de marge van 2 cm van de peri-tumorale hersenen rond de resectieholte van de tumor.

Hoofdonderzoeker Adam Sonabend, van de Northwestern Medicine Malnati Hersentumor Instituut, en collega's voerden hun studie uit om de veiligheid en maximaal getolereerde dosis van albuminegebonden paclitaxel te evalueren na op LIPU-MB gebaseerde opening van de BBB. Ze waren ook gericht op het beoordelen van het effect van op LIPU-MB gebaseerde BBB-opening op paclitaxelconcentraties in peri-tumoraal hersenweefsel.

De studie omvatte 17 patiënten van wie het recidiverende glioblastoom niet reageerde op een of meer eerdere behandelingen. Verschillende van deze patiënten namen ook deel aan een afzonderlijk klinisch onderzoek naar LIPU-MB met carboplatine-chemotherapie.

Na standaard tumorresectie hadden alle patiënten een SonoCloud-9 apparaat (van CarThera) geïmplanteerd in een venster in hun schedels, bevestigd aan het bot met chirurgische schroeven. Het apparaat, bestaande uit negen ultrasone zenders van 1 MHz, is via een transdermale naald en kabel voor eenmalig gebruik verbonden met een pulsgenerator. Om de BBB te openen, activeerde de pulsgenerator het apparaat gedurende 4 min 30 s, met gelijktijdige intraveneuze injectie van microbellen gedurende 30 s. Patiënten waren wakker tijdens de sonicatieprocedure. Onmiddellijk daarna dienden de onderzoekers gedurende 30 minuten intraveneus chemotherapie toe.

De onderzoekers ontdekten dat de meeste BBB-integriteit binnen 60 minuten na LIPU-MB was hersteld. Als zodanig adviseren ze dat patiënten binnen dit tijdsbestek een infuus moeten krijgen om de penetratie van het toegediende chemotherapiemedicijn te optimaliseren.

[Ingesloten inhoud]

De eerste sonicatiebehandeling voor elke patiënt begon één tot drie weken na hun operatie, gevolgd door maximaal zes opeenvolgende cycli met tussenpozen van drie weken. Om de veiligheid en de maximaal getolereerde dosis te beoordelen, evalueerden de onderzoekers dosisniveaus van albuminegebonden paclitaxel van 40, 80, 135, 175, 215 en 260 mg/mXNUMX.². In totaal voerden ze 68 cycli van op LIPU-MB gebaseerde BBB-opening uit bij alle patiënten.

Het primaire eindpunt van de studie was dosisbeperkende toxiciteit tijdens de eerste cyclus van sonicatie en chemotherapie. Na opening van de BBB ervoeren sommige patiënten onmiddellijke maar voorbijgaande graad 1-2 hoofdpijn en andere graad 1-2 neurologische gebreken. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen voor doses tot 215 mg/m². Bij 260 mg/m² ontwikkelde één patiënt graad 3 encefalopathie tijdens de eerste cyclus (beschouwd als een dosisbeperkende toxiciteit) en een andere patiënt had graad 2 encefalopathie tijdens de tweede cyclus. In beide gevallen verdween de toxiciteit wanneer de doses werden verlaagd en kon de behandeling worden voortgezet. Een andere patiënt ontwikkelde graad 2 perifere neuropathie tijdens de derde cyclus bij een dosis van 260 mg/m²².

De onderzoekers verkregen ook biopsiemonsters van gesonificeerd en niet-gesonificeerd hersenweefsel van een subgroep van patiënten die aanvullende neurochirurgie moesten ondergaan. "Metingen van absolute medicijnconcentraties in het menselijk brein zijn vooral belangrijk bij gliomen omdat de peri-tumorale hersenen, waar de BBB intact is, geïnfiltreerd zijn door glioomcellen", leggen ze uit.

Een venster naar de hersenen: echografie kan de BBB openen via een polymeerplaat

Farmacokinetische studies toonden aan dat LIPU-MB de hersen-tot-plasmaverhouding van paclitaxel met 3.6 keer verhoogde in vergelijking met niet-gesonificeerde hersenmonsters, terwijl de waargenomen toename met carboplatine 5.8 keer hoger was dan in niet-gesonificeerde monsters. De onderzoekers stelden ook vast dat LIPU-MB in combinatie met albumine-gebonden paclitaxel-infusie leidt tot paclitaxelconcentraties die cytotoxisch zijn voor de helft van de menselijke glioomcellijnen.

Het team is momenteel bezig met een fase 2 klinische proef om de afgifte van albuminegebonden paclitaxel plus carboplatine na chirurgische resectie te onderzoeken. "Deze opkomende technologie en benadering hebben het potentieel om veel bestaande geneesmiddelen die niet in aanmerking komen voor de behandeling van hersenziekten, opnieuw te gebruiken omdat ze momenteel de bloed-hersenbarrière niet passeren", zegt Sonabend.

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• EVM Financiën. Uniforme interface voor gedecentraliseerde financiën. Toegang hier.
• Quantum Media Groep. IR/PR versterkt. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3 gegevensintelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• Bron: https://physicsworld.com/a/ultrasound-implant-helps-deliver-powerful-chemotherapy-to-brain-tumours/