DALLAS - 22 februari 2021 - Drie decennia oude antibiotica die samen worden toegediend, kunnen een soort pijn blokkeren die wordt veroorzaakt door zenuwbeschadiging in een diermodel, rapporteren onderzoekers van UT Southwestern. De bevinding, vandaag online gepubliceerd in PNAS, zou een alternatief kunnen bieden voor opioïden gebaseerde pijnstillers, verslavende voorgeschreven medicijnen die verantwoordelijk zijn voor een epidemie van misbruik in de VS
Meer dan 100 miljoen Amerikanen lijden aan chronische pijn, en een kwart van hen ervaart dagelijks pijn, een last die naar schatting 600 miljard dollar aan verloren lonen en medische kosten per jaar kost. Bij veel van deze patiënten – bijvoorbeeld patiënten met kanker, diabetes of trauma – is de pijn neuropathisch, wat betekent dat de pijn wordt veroorzaakt door schade aan pijngevoelige zenuwen.
Om chronische pijn te behandelen, zijn de voorschriften voor opioïde pijnstillers sinds eind jaren negentig exponentieel toegenomen, wat heeft geleid tot een toename van misbruik en overdoses. Ondanks de wanhopige behoefte aan veiligere pijnstillers, duurt de ontwikkeling van een nieuw receptgeneesmiddel doorgaans meer dan een decennium en meer dan $ 1990 miljard volgens een studie van het Tufts Center for the Study of Drug Development, legt studieleider Enas S. Kandil, MD uit, universitair hoofddocent anesthesiologie en pijnbestrijding bij UTSW.
Op zoek naar een alternatief voor opioïden, Kandil en haar UT Southwestern-collega's - waaronder Hesham A. Sadek, MD, Ph.D., hoogleraar interne geneeskunde, moleculaire biologie en biofysica; Mark Henkemeyer, Ph.D., hoogleraar neurowetenschappen; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., instructeur interne geneeskunde; en Ping Wang, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeker, onderzochten het potentieel van medicijnen die al zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA).
Het team concentreerde zich op EphB1, een eiwit dat op het oppervlak van zenuwcellen wordt aangetroffen en dat Henkemeyer en zijn collega's bijna drie decennia geleden ontdekten tijdens zijn postdoctorale opleiding. Onderzoek heeft aangetoond dat dit eiwit essentieel is voor het veroorzaken van neuropathische pijn. Muizen die genetisch zijn aangepast om alle EphB1 te verwijderen, voelen geen neuropathische pijn, legt hij uit. Zelfs muizen met de helft van de gebruikelijke hoeveelheid van dit eiwit zijn resistent tegen neuropathische pijn, wat suggereert dat EphB1 een doelwit is voor pijnstillende medicijnen. Helaas inactiveren geen bekende medicijnen EphB1.
Ahmed onderzocht deze invalshoek verder en gebruikte computermodellering om een bibliotheek van door de FDA goedgekeurde medicijnen te scannen, om te testen of hun moleculaire structuren de juiste vorm en chemie hadden om aan EphB1 te binden. Hun zoektocht leverde drie tetracyclines op, leden van een familie van antibiotica die sinds de jaren zeventig worden gebruikt. Deze medicijnen - demeclocycline, chloortetracycline en minocycline - hebben een lange geschiedenis van veilig gebruik en minimale bijwerkingen, zegt Ahmed.
Om te onderzoeken of deze medicijnen EphB1 konden binden en inactiveren, combineerde het team het eiwit en deze medicijnen in petrischalen en mat de activiteit van EphB1. Zeker, elk van deze medicijnen remde het eiwit bij relatief lage doses. Met behulp van röntgenkristallografie bracht Wang de structuur van EphB1 in beeld met chloortetracycline, wat aantoont dat het medicijn netjes in een zak in het katalytische domein van het eiwit past, een belangrijk deel dat nodig is om EphB1 te laten functioneren.
In drie verschillende muismodellen van neuropathische pijn leidden injecties van deze drie geneesmiddelen in combinatie tot significante afgestompte reacties op pijnlijke prikkels zoals hitte of druk, waarbij het triplet een groter effect bereikte bij lagere doses dan elk medicijn afzonderlijk. Toen de onderzoekers de hersenen en het ruggenmerg van deze dieren onderzochten, bevestigden ze dat EphB1 op de cellen van deze weefsels was geïnactiveerd, de waarschijnlijke oorzaak van hun pijnweerstand. Een combinatie van deze medicijnen kan mogelijk ook pijn bij mensen verminderen, de volgende stap in dit onderzoek, zegt Kandil.
"Tenzij we alternatieven vinden voor opioïden voor chronische pijn, zullen we een spiraal in de opioïde-epidemie blijven zien", zegt ze. “Dit onderzoek laat zien wat er kan gebeuren als je wetenschappers en artsen met verschillende ervaringen en verschillende achtergronden bij elkaar brengt. We openen de deur naar iets nieuws.”
###
Sadek bekleedt de J. Fred Schoellkopf, Jr. leerstoel Cardiologie. Henkemeyer bekleedt het Dick en Martha Brooks Professorship in Nerve Growth Research.
Andere onderzoekers die aan deze studie hebben bijgedragen, zijn onder meer Ngoc Uyen Nhi Nguyen, Yuji Nakada, Ivan Menendez-Montes en Robert Bachoo, allemaal van UTSW; Yuji Nakada van de Universiteit van Alabama in Birmingham, en Muhammad Ismail van de Britse Universiteit in Egypte.
Deze studie werd gefinancierd door het Hamon Center for Regenerative Science and Medicine aan het UT Southwestern Medical Center.
Over UT Southwestern Medical Center
UT Southwestern, een van de eerste academische medische centra in de natie, integreert baanbrekend biomedisch onderzoek met uitzonderlijke klinische zorg en onderwijs. De faculteit van de instelling heeft zes Nobelprijzen ontvangen, waaronder 23-leden van de National Academy of Sciences, 17-leden van de National Academy of Medicine en 13 Howard Hughes Medical Institute Investigators. De fulltime faculteit van meer dan 2,500 is verantwoordelijk voor baanbrekende medische vooruitgang en zet zich in om onderzoek dat door wetenschap wordt aangestuurd snel te vertalen naar nieuwe klinische behandelingen. UT-artsen in het zuidwesten geven zorg aan 80-specialiteiten aan meer dan 105,000-patiënten in het ziekenhuis, bijna 370,000-gevallen voor spoedgevallen en houden ongeveer 3 miljoen polikliniekbezoeken per jaar bij.
