De eiwitten die ons leven beheersen, zijn als rollende tumbleweeds. Elk heeft een verwarde, unieke vorm, met stekelige zijtakken op het oppervlak. Verborgen in de hoeken en gaten zijn de sloten om onze meest beruchte vijanden te bestrijden - kanker, diabetes, infecties of zelfs veroudering -if wij kunnen de juiste sleutel vinden.

We hebben net een universele sleutelmaker. In een studie die vandaag is gepubliceerd in NATUUR, ontwikkelde een team onder leiding van Dr. David Baker van de Universiteit van Washington een algoritme om kleine eiwitsleutels te ontwerpen die deze doelen vanaf het begin ontgrendelen. Verre van een achtervolging in een ivoren toren, pakte het algoritme een van de meest baanbrekende uitdagingen op het gebied van medicijnontdekking van onze tijd aan: kunnen we medicijnen ontwerpen op basis van alleen de structuur van een eiwitslot?

Ze hebben het niet over zomaar een medicijn. In plaats van zich te concentreren op kleine moleculen, zoals Tylenol, richtte het team hun aandacht op eiwitachtige moleculen, 'bindmiddelen' genoemd. Hoewel ze misschien exotisch klinken, ken je ze. Monoklonale antilichamen zijn een voorbeeld, die van cruciaal belang zijn geweest voor de behandeling van ernstige gevallen van Covid-19. Het zijn ook enkele van onze beste wapens tegen kanker. Maar deze therapeutische reuzen hebben moeite om in cellen te tunnelen, zijn moeilijk te vervaardigen en zijn vaak onbetaalbaar voor wijdverbreid gebruik.

Wat dacht je van een alternatief? Kunnen we gebruikmaken van de kracht van moderne berekeningen en soortgelijke, maar kleinere en eenvoudigere medicijnen ontwerpen die net zo - zo niet effectiever - zijn?

Op basis van de studie van het Baker-team is het antwoord ja. Door bijna een half miljoen kandidaat-bindmiddelstructuren te screenen op 12 eiwitdoelen, voldeed het algoritme zijn taak door minimale rekenkracht te gebruiken in vergelijking met eerdere pogingen en potentiële hits te markeren. Het vond ook een "cheat-code" die binders efficiënter maakte in het grijpen naar hun doelen.

Hier is de kicker: in tegenstelling tot eerdere tools, had de software alleen de structuur van het doeleiwit nodig om de "sleutels" van het bindmiddel helemaal opnieuw te ontwikkelen. Het is een veel eenvoudigere aanpak in vergelijking met eerdere pogingen. En omdat eiwitten ons interne biologische universum besturen, betekent dit dat de nieuwe softwaresleutelmakers ons kunnen helpen de geheimen van het moleculaire leven van onze cellen te ontrafelen - en kunnen ingrijpen wanneer ze misgaan.

"Het vermogen om nieuwe eiwitten te genereren die stevig en specifiek binden aan elk moleculair doelwit dat je wilt, is een paradigmaverschuiving in de ontwikkeling van geneesmiddelen en de moleculaire biologie in het algemeen", zei Baker.

Eiwitbinder Wat?

Ons lichaam wordt bestuurd door een enorm consortium van eiwitten. Net als courtisanes in een balzaal, stuitert elk eiwit door de cel, grijpt tijdelijk naar een ander eiwit voordat ze het verlaten om het volgende te vinden. Specifieke koppelingen kunnen cellulaire plots lanceren om dramatische cellulaire processen te activeren of te remmen. Sommigen kunnen een cel de opdracht geven om te groeien of vreedzaam te overlijden. Anderen kunnen een cel kankerachtig maken of verouderend, giftige chemicaliën lekken en nabijgelegen cellen in gevaar brengen.

Met andere woorden, eiwitparen zijn essentieel voor het leven. Ze zijn ook een krachtige hack voor medicijnen: als een paar een signaalcascade veroorzaakt die een cel of weefsel beschadigt, kunnen we een "doorstop" -molecuul maken om de koppeling letterlijk te verbreken en de ziekte te stoppen.

Het probleem? Stel je voor dat je twee met elkaar verweven tuimelaars probeert te scheiden die over een snelweg rollen door er een korte maar flexibele stok naar te gooien. Het lijkt een onmogelijke opgave. Maar de nieuwe studie heeft een recept voor succes uiteengezet: de sleutel is om te vinden waar je de twee uit elkaar kunt halen.

Op de muur

Eiwitten worden vaak beschreven als kralen aan kettingen die zijn verfrommeld in geavanceerde 3D-structuren. Dat is niet helemaal correct. De moleculaire "kralen" waaruit eiwitten bestaan, lijken meer op humanoïde robots, met een stijve romp en slappe ledematen die "zijketens" worden genoemd.

Terwijl een eiwit zich verzamelt, verbindt het de stamcomponenten van de samenstellende aminozuren tot een solide ruggengraat. Als een pluizige bol garen bedekken de kroes-blootgestelde zijketens het oppervlak van het eiwit. Afhankelijk van hun positie en de ruggengraat vormen ze pockets waar een natuurlijke eiwitpartner, of een nabootser, zich gemakkelijk aan kan vastgrijpen.

Eerdere studies maakten gebruik van deze zakken om nabootsende bindmiddelen te ontwerpen. Maar het proces is rekenkundig zwaar en is vaak afhankelijk van bekende eiwitstructuren - een waardevolle hulpbron die niet altijd beschikbaar is. Een andere benadering is het opsporen van 'hot spots' op een doeleiwit, maar deze zijn niet altijd toegankelijk voor binders.

Hier heeft het team het probleem aangepakt op een manier die analoog is aan bergbeklimmers die een nieuwe muur proberen te beklimmen. De klimmers zijn de binders, de wand is het doeleiwitoppervlak. Als je omhoog kijkt, zijn er tal van handgrepen en voetsteunen gemaakt van zijketens en eiwitzakken. Maar de grootste, de 'hot spots', kunnen de klimmer niet per se vasthouden voor de route.

Een andere benadering, legde het team uit, is om alle ruimen in kaart te brengen, zelfs als sommige zwak lijken. Dit opent een nieuw universum van potentiële bindingsplekken - de meeste zullen mislukken, maar sommige combinaties kunnen verrassend genoeg slagen. Een subset van deze punten wordt vervolgens uitgedaagd met duizenden klimmers, die elk een veelbelovende route proberen te identificeren. Zodra de toproutes tevoorschijn komen, zal een tweede ronde van klimmers deze routes in detail verkennen.

"In navolging van deze analogie hebben we een aanpak in meerdere stappen ontwikkeld om eerdere uitdagingen te overwinnen", aldus het team.

Om te beginnen scande het team een ​​bibliotheek van potentiële eiwitruggengraat en een enorme reeks zijketenposities die op een eiwitdoelwit kunnen klikken.

De aanvankelijke steekproefomvang was enorm. Duizenden potentiële "trunks" van de eiwitruggengraat en bijna een miljard mogelijke zijketen "armen" kwamen naar voren voor elk doelwit.

Dankzij Rosetta, het eiwitstructuur- en functietoewijzingsprogramma dat het team van Baker ontwikkelde, beperkte het team de selectie tot een handvol veelbelovende bindmiddelen.

De selectie van deze bindmiddelen is gebaseerd op "traditionele fysica" zonder gebruik te maken van machine learning of deep learning, zegt Dr. Lance Stewart, Chief Strategy and Operations Officer bij het Institute for Protein Design, waar het laboratorium van Baker is gevestigd. Het "maakt deze doorbraak nog indrukwekkender."

het leven leiden

De volgende grote vraag: zodat de binders kunnen binden in silicium. Maar werken ze echt in cellen?

In een proof of concept koos het team 12 eiwitten om hun algoritme te testen. Onder deze waren eiwitten die nauw betrokken zijn bij kanker, insuline en veroudering. Een andere groep zoomde in op de strijd tegen ziekteverwekkers, waaronder oppervlakte-eiwitten bij griep of SARS-CoV-2, het virus achter Covid-19.

Het team screende 15,000 tot 100,000 binders voor elk van de eiwitdoelen en testte topkandidaten in E. coli bacteriën. Zoals verwacht waren de bindmiddelen zeer efficiënt in het blokkeren van hun doelen. Sommigen snijden groeisignalen af ​​die tot kanker kunnen leiden. Anderen richtten zich op een veelvoorkomend griepgebied - de griep - dat in theorie meerdere stammen zou kunnen neutraliseren, wat de weg vrijmaakte voor een universeel griepvaccin. Zelfs SARS-CoV-2 werd niet gespaard, met de “ultrapotentbindmiddelen die bescherming bieden tegen de invasie ervan bij muizen (die resultaten waren: eerder gepubliceerd).

De studie toonde aan dat het mogelijk is om eiwitachtige medicijnen van de grond af te ontwerpen. Het enige dat nodig is, is de structuur van het doeleiwit.

"De toepassingsmogelijkheden lijken eindeloos," merkte op dr. Sjors Scheres, gezamenlijk hoofd van structurele studies bij het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, VK, op Twitter, die niet bij het onderzoek betrokken was.

Het algoritme, hoewel krachtig, is niet perfect. Ondanks het feit dat er miljoenen potentiële bindmiddelen zijn gevonden, greep slechts een klein deel van de ontwerpen hun doel. Zelfs de beste kandidaten hadden meerdere veranderingen in hun aminozuursamenstelling nodig voor een optimale binding aan een doelwit.

Maar het is baanbrekend werk voor een vakgebied dat de geneeskunde fundamenteel zou kunnen veranderen. Voorlopig bieden de methode en de grote dataset "een startpunt" om erachter te komen hoe eiwitten in onze cellen op elkaar inwerken. Deze gegevens zouden op hun beurt nog betere rekenmodellen in een positieve spiraal kunnen leiden, vooral met een extra dosis deep learning-magie.

Het zal "de snelheid en nauwkeurigheid van het ontwerp verder verbeteren", aldus Stewart. Het is "werk dat al aan de gang is in onze laboratoria."

Afbeelding tegoed: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine

• Coinsmart. Europa's beste Bitcoin- en crypto-uitwisseling.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligentie. Kennis versterkt. GRATIS TOEGANG.
• CryptoHawk. Altcoin-radar. Gratis proefversie.
• Bron: https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/