In het afgelopen decennium hebben wetenschappers vaccinatie onderzocht als een manier om kanker te helpen bestrijden. Deze experimentele kankervaccins zijn ontworpen om het eigen immuunsysteem van het lichaam te stimuleren een tumor te vernietigen, door fragmenten van kankereiwitten te injecteren die op de tumor worden gevonden.

Tot dusverre is geen van deze vaccins goedgekeurd door de FDA, maar sommige hebben veelbelovend getoond in klinische onderzoeken voor de behandeling van melanoom en sommige soorten longkanker. In een nieuwe bevinding die onderzoekers kan helpen beslissen welke eiwitten in kankervaccins moeten worden opgenomen, hebben MIT-onderzoekers ontdekt dat vaccinatie tegen bepaalde kankereiwitten de algehele T-celrespons kan stimuleren en tumoren bij muizen kan helpen verkleinen.

Het onderzoeksteam ontdekte dat vaccinatie tegen de soorten eiwitten die ze hebben geïdentificeerd, kan helpen om slapende T-celpopulaties die zich op die eiwitten richten, opnieuw te wekken, waardoor de algehele immuunrespons wordt versterkt.

"Deze studie benadrukt het belang van het diepgaand onderzoeken van de details van immuunresponsen tegen kanker. We kunnen nu zien dat niet alle immuunresponsen tegen kanker gelijk zijn en dat vaccinatie een krachtige respons kan ontketenen tegen een doelwit dat anders effectief werd genegeerd”, zegt Tyler Jacks, de David H. Koch Professor of Biology, een lid van de Koch Institute for Integrative Cancer Research, en de senior auteur van de studie.

MIT-postdoc Megan Burger is de hoofdauteur van de nieuwe studie, die vandaag verschijnt in Cel.

T-cel competitie

Wanneer cellen kanker beginnen te worden, beginnen ze gemuteerde eiwitten te produceren die niet worden gezien in gezonde cellen. Deze kankerachtige eiwitten, ook wel neo-antigenen genoemd, kunnen het immuunsysteem van het lichaam waarschuwen dat er iets mis is gegaan, en T-cellen die deze neo-antigenen herkennen, beginnen de kankercellen te vernietigen.

Uiteindelijk ervaren deze T-cellen een fenomeen dat bekend staat als "T-celuitputting", dat optreedt wanneer de tumor een immunosuppressieve omgeving creëert die de T-cellen uitschakelt, waardoor de tumor ongecontroleerd kan groeien.

Wetenschappers hopen dat kankervaccins kunnen helpen die T-cellen te verjongen en tumoren aan te vallen. In de afgelopen jaren hebben ze gewerkt aan de ontwikkeling van methoden voor het identificeren van neo-antigenen in tumoren van patiënten om op te nemen in gepersonaliseerde kankervaccins. Sommige van deze vaccins zijn veelbelovend gebleken in klinische onderzoeken voor de behandeling van melanoom en niet-kleincellige longkanker.

"Deze therapieën werken verbazingwekkend bij een deel van de patiënten, maar de overgrote meerderheid reageert nog steeds niet erg goed", zegt Burger. "Veel van het onderzoek in ons laboratorium is gericht op het proberen te begrijpen waarom dat is en wat we therapeutisch kunnen doen om meer van die patiënten te laten reageren."

Eerdere studies hebben aangetoond dat van de honderden neo-antigenen die in de meeste tumoren worden gevonden, slechts een klein aantal een T-celrespons genereert.

De nieuwe MIT-studie helpt om licht te werpen op waarom dat zo is. In studies van muizen met longtumoren ontdekten de onderzoekers dat wanneer tumorgerichte T-cellen ontstaan, subsets van T-cellen die zich richten op verschillende kankerachtige eiwitten met elkaar concurreren, wat uiteindelijk leidt tot de opkomst van één dominante populatie van T-cellen. Nadat deze T-cellen zijn uitgeput, blijven ze nog steeds in de omgeving en onderdrukken ze alle concurrerende T-celpopulaties die zich richten op verschillende eiwitten die op de tumor worden gevonden.

Burger ontdekte echter dat als ze deze muizen zou vaccineren met een van de neo-antigenen die het doelwit zijn van de onderdrukte T-cellen, ze die T-celpopulaties zou kunnen verjongen.

"Als je vaccineert tegen antigenen die de reacties hebben onderdrukt, kun je die T-celreacties ontketenen", zegt ze. "Proberen om deze onderdrukte reacties te identificeren en zich er specifiek op te richten, zou de reacties van patiënten op vaccintherapieën kunnen verbeteren."

Krimpende tumoren

In deze studie ontdekten de onderzoekers dat ze het meeste succes hadden bij het vaccineren met neo-antigenen die zwak binden aan immuuncellen die verantwoordelijk zijn voor het presenteren van het antigeen aan T-cellen. Toen ze een van die neo-antigenen gebruikten om muizen met longtumoren te vaccineren, ontdekten ze dat de tumoren met gemiddeld 27 procent slonken.

"De T-cellen prolifereren meer, ze richten zich beter op de tumoren en we zien een algehele afname van de longtumorbelasting in ons muismodel als gevolg van de therapie", zegt Burger.

Na vaccinatie omvatte de T-celpopulatie een type cellen dat het potentieel heeft om de respons continu bij te tanken, wat een langdurige controle van een tumor mogelijk zou kunnen maken.

In toekomstig werk hopen de onderzoekers therapeutische benaderingen te testen die deze vaccinatiestrategie zouden combineren met kankermedicijnen, checkpoint-remmers genaamd, die de remmen van uitgeputte T-cellen kunnen verwijderen, waardoor ze worden gestimuleerd om tumoren aan te vallen. De vandaag gepubliceerde resultaten ondersteunen die benadering en geven ook aan dat vaccinatie het aantal van een specifiek type T-cellen verhoogt waarvan is aangetoond dat ze goed reageren op checkpoint-therapieën.

Het onderzoek werd gefinancierd door het Howard Hughes Medical Institute, het Ludwig Center aan de Harvard University, de National Institutes of Health, de Koch Institute Support (core) Grant van het National Cancer Institute, het Bridge Project van het Koch Institute en Dana-Farber/ Harvard Cancer Center, en fellowship awards van het Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research en het Ludwig Center for Molecular Oncology aan het MIT.