Zephyrnet-logo

Bereik een stabiele toestand in de farmacokinetiek - BioPharma Services

Datum:

Onderzoek naar het belang en de manieren om Steady State in Farmacokinetics Blog Image te bereiken.

Een inleiding tot onderzoek met meerdere doses

Dosering en doseringsregime zijn enkele van de kenmerken die eerst moeten worden bepaald bij het ontwerpen van een klinische proef voor een onderzoeksproduct (IP). Hoewel het verstrekken van een enkele dosis onderzoeksgeneesmiddel vaak wordt vergemakkelijkt om snel de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van het IP in de vroege fase te beoordelen (Fase 1 en 2a), en om in een latere fase vergelijkbare biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie (BE) te evalueren; het tijdstip van een studie met meerdere doses treedt op tijdens elk stadium van een klinisch onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot vroege ontwikkelingsfasen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van het nieuwe geneesmiddel bij gezonde vrijwilligers te evalueren; en late ontwikkelingsfase om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van het product bij patiënten te beoordelen. Het is ook een onderdeel van BE-onderzoeken die vereist zijn voor sommige speciale gevallen die bepalen of twee geteste formuleringen vergelijkbaar zijn in biologische beschikbaarheid na toediening van meerdere doses.

Bij een farmacokinetisch onderzoek met meerdere doses of een onderzoek met herhaalde doses krijgen proefpersonen gedurende een bepaalde tijd herhaalde toediening van geneesmiddelen met dezelfde dosis of verschillende dosisniveaus om de Farmacokinetiek eigenschappen van het testgeneesmiddel. Een onderzoek met meerdere doses gaat doorgaans verder van onderzoeken met een enkele dosis om de farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel over een langere periode verder te onderzoeken. Een studie met meerdere doses kan een steady-state-studie worden genoemd, als het doseringsregime ervoor zorgt dat de opgebouwde geneesmiddelconcentraties de steady-state-condities bereiken.

Steady state begrijpen: wat is het en wat bepaalt het?

Wanneer geneesmiddelen in dezelfde dosis en met hetzelfde doseringsinterval worden toegediend en de neiging hebben zich in de loop van de tijd op te hopen in de lichaamsvloeistoffen (dwz accumulatiepotentieel), bereikt het een plateauconcentratie die steady state wordt genoemd. Dit is wanneer de toedieningssnelheid gelijk is aan de snelheid waarmee het geneesmiddel wordt geëlimineerd, en daarom blijven de geneesmiddelconcentraties gedurende een consistente periode binnen een stabiel venster. Voor het uiteindelijke doel van klinische onderzoeken moet dit venster hetzelfde zijn of binnen de beoogde therapeutische index vallen (zie afbeelding 1).

De tijd die nodig is om een ​​steady-state te bereiken, wordt bepaald door individuele kenmerken (bijv. leeftijd, lichaamsgewicht, leverfunctie), de halfwaardetijden van de geneesmiddelen en het doseringsregime (dosis, frequentie en duur). Het is belangrijk op te merken dat het veranderen van de dosis of het doseringsinterval de tijd die nodig is om een ​​steady-state te bereiken niet verkort, maar dat het de bloedconcentraties bij stabiele niveaus kan verhogen of verlagen. De meeste geneesmiddelen hebben ongeveer vijf tot zes halfwaardetijden nodig om een ​​steady-state te bereiken, wat cruciale factoren zijn die de doseringsduur en wash-outperiode van een onderzoek met meerdere doses in BE bepalen.

Figuur 1 - Fundamentele farmacokinetische relaties voor herhaalde toediening van geneesmiddelen

Fundamentele farmacokinetische relaties voor herhaalde toediening van medicijnen.

Welke farmacokinetische parameter wordt gebruikt om de accumulatie van geneesmiddelen te beoordelen en wat houdt dit in?

De accumulatie-index (AI), accumulatieratio/snelheid (AR) of accumulatieratio (RA) is een parameter die de mate van geneesmiddelaccumulatie na toediening van meerdere doses beoordeelt. Het wordt gedefinieerd als de verhouding tussen snelheid en mate van absorptie bij steady-state vergeleken met die na de eerste dosis, waarbij de waarde 1 betekent dat er geen accumulatie is. 

Geneesmiddelen met een hoge AI/AR/RA impliceren een lagere dosis en/of een langer doseringsregime kan nodig zijn om therapeutische concentraties te bereiken zonder het risico op toxiciteit te verhogen. Het is opmerkelijk om erop te wijzen dat een hoge AI/AR/RA niet simpelweg moet worden geïnterpreteerd als een hoog toxiciteitsrisico, aangezien de verhouding wordt beïnvloed door de doseringsfrequentie. Als alternatief impliceren geneesmiddelen met een lage AI/AR/RA dat het geneesmiddel snel in het lichaam wordt uitgescheiden en daarom kan een hogere dosis of een korter doseringsregime worden aangepast om de therapeutische concentraties beter te handhaven.

Het bereiken van een stabiele toestand kan uitdagender zijn dan men denkt.

Hoewel het ideale doel om de therapeutische effecten te optimaliseren is om de geneesmiddelspiegels stabiel te houden, kunnen niet alle geneesmiddelen stabiele concentraties opleveren. Geneesmiddelen met flip-flop-kinetiek kunnen bijvoorbeeld geen echte steady-state-concentratie bereiken, omdat hun absorptie aanzienlijk langzamer is dan de eliminatie. Bijgevolg is de plateauconcentratie lager dan de theoretische concentratie, aangezien de snelle eliminatie een volledig absorptieproces van het geneesmiddel zou belemmeren dat een hoger therapeutisch niveau had kunnen opleveren. Daarom beoordelen clinici het doseringsregime op basis van de beoogde piekconcentraties in plaats van steady-state niveaus voor deze geneesmiddelen.

Ondanks dat de meeste medicijnen plateaubloedspiegels bereiken door herhaalde doses toe te dienen zoals hierboven beschreven, hebben sommige medicijnen alternatieve manieren nodig om een ​​stabiele toestand te bereiken. Ten eerste, voor geneesmiddelen die een langzame werking hebben of doorgaans een lange halfwaardetijd hebben, maar waarbij de gewenste therapeutische effecten snel moeten worden bereikt, kan een oplaaddosis worden gegeven in de vorm van een intraveneus infuus om snel een therapeutisch niveau te bereiken en gevolgd door een lagere onderhoudsdosis om een ​​stabiele dosis te behouden. therapeutische concentratie. Fenytoïne wordt bijvoorbeeld gewoonlijk gestart met een oplaaddosis om aanvallen snel onder controle te krijgen en gaat verder met kleine dosisverhogingen om de therapeutische niveaus aan te passen op basis van de ernst van de symptomen.

Ten tweede, voor medicijnen die ernstige bijwerkingen hebben, smalle therapeutische indexof verschillende doseringen gedurende het ziekteverloop, kan een getitreerde dosis worden toegediend om de veiligheid en ongewenste bijwerkingen te beheersen. Dit wordt meestal gevolgd door een stapsgewijze dosis om de bijwerkingen en werkzaamheid nauwlettend te volgen voordat de onderhoudsdosis wordt toegevoegd voor een optimale en stabiele therapeutische respons. Antidepressiva en antipsychotica worden vaak voorgeschreven in de laagste effectieve dosis om klinische effecten te bereiken en ongewenste bijwerkingen tot een minimum te beperken. 

Het is vermeldenswaard dat hoewel velen bekend zijn met optitratie, neerwaartse of kruistitratie soms wordt verwaarloosd. In de praktijk kan het nodig zijn dat een arts de ene behandeling stopzet of overschakelt op de andere vanwege de reactie van de patiënt of een tekort aan medicijnen, terwijl in feite veel medicijnen niet abrupt moeten worden stopgezet. De dosis opioïden wordt bijvoorbeeld naar beneden getitreerd tot volledige stopzetting vanwege ontwenningsverschijnselen en risico op verslaving. Overschakelen tussen antipsychotica is ook een gangbare praktijk, waarvoor meestal kruistitratie nodig is, waarbij de dosis van het eerste medicijn geleidelijk wordt verlaagd en de dosis van het tweede medicijn geleidelijk wordt verhoogd.

Bij het ontwikkelen van een nieuw medicijn is het uitvoeren van verschillende onderzoeken met meerdere doses met verschillende doseringsregimes cruciaal en niet te voorkomen voor het begrijpen van de eigenschappen van het medicijn, aangezien het een weerspiegeling is van de menselijke blootstelling in de echte wereld aan medicijnen die vaak voor korte of lange tijd worden voorgeschreven. Niet alleen kunnen clinici vervolgens de juiste dosis en het juiste regime bepalen om ervoor te zorgen dat de therapeutische geneesmiddelconcentraties bij patiënten worden gehandhaafd door middel van een onderzoek met meerdere doses, maar het kan ook helpen om te voorspellen geneesmiddel-geneesmiddelinteractie bij patiënten die meerdere medicijnen gebruiken. 

Dit is vooral belangrijk voor geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd of een smalle therapeutische index, waarbij het essentieel is om het accumulatierisico te identificeren om onverwachte bijwerkingen te voorkomen en therapeutische blootstelling te bereiken. Met een goede planning van het ontwikkelingsgeneesmiddel, grondige onderzoeksontwerpen en leren van de verkregen gegevens, kan de pijplijntijd echter aanzienlijk worden verkort.

Regelgevende vereiste en speciale aanpak in onderzoek met meerdere doses voor bio-equivalentiedoeleinden

Voor generiek product hebben regelgevende instanties verschillende vereisten voor het uitvoeren van onderzoek met meerdere doses.

Voor geneesmiddelen met een doseringsvorm met onmiddellijke afgifte is onderzoek met meervoudige doses over het algemeen niet vereist, aangezien ze snel in werking treden en hun farmacokinetische eigenschappen zijn vastgesteld.

Voor geneesmiddelen met een doseringsvorm met gereguleerde afgifte vereist de FDA geen steady-state-onderzoeken, tenzij door een bepaalde omstandigheid wordt gerechtvaardigd dat een onderzoek met een enkele dosis bij een gezonde vrijwilliger niet voldoende is, zoals cytotoxische geneesmiddelen waarvoor een klinisch onderzoek met meerdere doses nodig zou zijn. eindpuntonderzoek bij patiënten. 

Net als bij de FDA, vereist TPD ook geen onderzoek met meerdere doses, behalve voor sommige medicijnen met een kritische dosis. Terwijl EMA een aparte richtlijn heeft waar steady-state-onderzoeken moeten worden uitgevoerd wanneer het testproduct een risico op accumulatie aantoont (Meer details zijn te vinden in de EMA-richtlijn over de PK en klinische evaluatie van doseringsvormen met gereguleerde afgifte - EMA/CHMP/EWP/ 280/96 Rev1).

Een interessante factor bij het ontwerpen van BE-studies met meerdere doses is dat een strategische benadering kan worden gebruikt voor zeer variabele geneesmiddelen. Terwijl studies met een enkele dosis waarbij gebruik wordt gemaakt van de verruimende BE-benadering voor zeer variabele geneesmiddelen een herhaalde behandelingsdosering in twee afzonderlijke perioden vereist, zouden steady-state-onderzoeken de herhaalde dosering in één periode kunnen gebruiken om de verruimende BE-benadering toe te passen. 

Om te voltooien, konden de farmacokinetische bemonsteringsgegevens worden verzameld op twee opeenvolgende doseringsintervallen na het bereiken van de steady-state om de intra-individuele variabiliteit van het geneesmiddel te schatten. Dit biedt dus een kosteneffectieve manier om het onderzoeksontwerp te optimaliseren voor een zeer variabel geneesmiddel dat een risico op accumulatie heeft.

Waarom zou je kiezen BioPharma-diensten?

Onderzoeken met meerdere doses leveren waardevolle farmacokinetische gegevens op na herhaalde toediening die zouden helpen om het doseringsregime te sturen en het veiligheidsrisico voor patiënten te minimaliseren. Het is niet alleen essentieel voor nieuw ontwikkeling van klinische medicijnen, maar kan in sommige omstandigheden ook een belangrijk onderdeel zijn van de indiening van generieke geneesmiddelen. Een diepere navigatie in de regelgevende richtlijnen zou het klinische geneesmiddelenonderzoek strategisch kunnen vergemakkelijken.

BioPharma-diensten heeft uitgebreide ervaring met het uitvoeren van onderzoeken met meerdere doses, van wetenschappelijk ontwerp tot volledig klinisch onderzoeksrapport voor de indieningsfase. We hebben de afgelopen 20 jaar meer dan 3 succesvolle onderzoeken met meervoudige doses uitgevoerd, afgestemd op verschillende regelgevende instanties.

Geschreven door: Jacinda Kwak

Als u geïnteresseerd bent in een ander steady-state onderzoek en verder wilt overleggen om een ​​ontwerp voor het doel aan te passen, bezoek dan onze contactpagina en een deskundig farmacometrisch teamlid zal graag onze mogelijkheden met u bespreken. Ontdek waarom BioPharma zou kunnen zijn de juiste partner voor u! Leer meer over BioPharma Services vandaag.

BioPharma Services, Inc., een Denk Onderzoeksmaatschappij en dienstverlener op het gebied van klinische proeven, is een full-service Contract Clinical Research Organization (CRO) gevestigd in Toronto, Canada, gespecialiseerd in Fase 1 klinische onderzoeken 1/2a en Bio-equivalentie klinische proeven voor internationale farmaceutische bedrijven wereldwijd. BioPharma heeft klinische faciliteiten in zowel de VS als Canada met toegang tot gezonde vrijwilligers en speciale populaties.

populaire berichten

spot_img

Laatste intelligentie

spot_img