Amfibieën en mensen verschillen in veel opzichten, maar Laurie Boyer, hoogleraar biologie en biologische technologie aan het MIT, is vooral geïnteresseerd in een van die verschillen. Bepaalde soorten amfibieën en vissen kunnen hun hart regenereren en genezen na een verwonding. Daarentegen zijn menselijke volwassenen die een trauma aan het hart hebben gehad, zoals in het geval van een hartaanval of blootstelling aan bepaalde medicijnen, niet in staat om de schade te herstellen. Vaak eindigt het gewonde hart met littekenweefsel dat kan leiden tot hartfalen.

Recent onderzoek op dit gebied geeft nu aan dat muizen, en zelfs mensen, enige capaciteit hebben voor hartherstel gedurende een korte periode na de geboorte. Maar zelfs al na een paar dagen oud begint dat vermogen af ​​te nemen. "Het hart heeft een zeer beperkt vermogen om zichzelf te herstellen als reactie op letsel, ziekte of veroudering", zegt Boyer.

Alexander Auld, een postdoc in het Boyer Lab, bestudeert de belangrijkste cellulaire mechanismen die ervoor zorgen dat hartcellen rijpen en het regeneratieve potentieel verliezen. Hij is met name geïnteresseerd in hoe cardiomyocyten, de hartcellen die verantwoordelijk zijn voor het rondpompen van bloed, een vermogen ontwikkelen om herhaaldelijk samen te trekken en te ontspannen. Auld test de functie van eiwitten die dienen als signalen om de hartspierstructuur na de geboorte samen te stellen. De assemblage van deze structuren valt samen met het verlies van regeneratief vermogen. 

"Ik probeer samen te voegen: wat zijn de verschillende mechanismen die cardiomyocyten ertoe aanzetten hun contractiele apparaat samen te stellen en te stoppen met delen?" zegt Auld. "Het oplossen van deze puzzel kan de regeneratie in de volwassen hartspier stimuleren."

"De heilige graal van regeneratieve biologie zou zijn om je eigen hartcellen te stimuleren zichzelf aan te vullen", zegt Boyer, die in 2007 aan de MIT-faculteit begon. "Voordat deze aanpak mogelijk is, moeten we een diep begrip krijgen van de fundamentele processen die hartontwikkeling stimuleren.”

Het laboratorium van Boyer bestudeert hoeveel verschillende signalen en genen op elkaar inwerken om de hartontwikkeling te beïnvloeden. Het werk zal een beter begrip mogelijk maken van hoe gebrekkige regulatie tot ziekte kan leiden, en kan ook nieuwe therapieën mogelijk maken voor mensen die aan verschillende hartaandoeningen lijden.

Kritieke verbindingen

Onlangs heeft het laboratorium van Boyer de hartontwikkeling bestudeerd bij mensen met trisomie 21 of het syndroom van Down. Elk jaar hebben 6,000 baby's die in de Verenigde Staten worden geboren, het syndroom van Down. Ongeveer de helft heeft hartafwijkingen. De meest voorkomende hartafwijking bij baby's met het syndroom van Down is een gat in het hart, een atrioventriculair septumdefect genoemd. Het wordt vaak gerepareerd met een operatie, maar de reparatie kan littekenweefsel en cardiovasculaire complicaties veroorzaken.

Somatische cellen zijn de cellen die het lichaam van een organisme vormen; ze verschillen van geslachtscellen, die worden gebruikt voor reproductie. De meeste mensen hebben 46 chromosomen, gerangschikt in 23 paren, in de somatische cellen van hun lichaam. In 95 procent van de gevallen ontstaat het syndroom van Down wanneer een persoon drie exemplaren van chromosoom 21 heeft in plaats van twee - in totaal 47 chromosomen per cel. Het is een voorbeeld van aneuploïdie, wanneer een cel een abnormaal aantal chromosomen heeft. Cellulaire pogingen om zich aan te passen aan het extra chromosoom kunnen stress veroorzaken op de lichaamscellen, inclusief die van het hart.

MIT's Alana Downsyndroomcentrum (ADSC) brengt biologen, neurowetenschappers, ingenieurs en andere experts samen om de kennis over het syndroom van Down te vergroten. ADSC werd begin 2019 gelanceerd, geleid door Angelika Amon, hoogleraar biologie en lid van het Koch Institute for Integrative Cancer Research, samen met co-directeur Li-Huei Tsai, Picower Professor en directeur van het Picower Institute for Learning and Memory. Amon stierf in 53 op 2020-jarige leeftijd na een gevecht met eierstokkanker. Aan het MIT had Amon de effecten van aneuploïdie op cellen bestudeerd.

"In mijn vele prachtige wetenschappelijke en persoonlijke discussies met Angelika, die een baken van inspiratie voor mij was, werd het duidelijk dat het bestuderen van trisomie 21 in de context van hartontwikkeling uiteindelijk het leven van deze individuen zou kunnen verbeteren", zegt Boyer.

Verandering van hart

Om hun onderzoek uit te voeren, gebruikt de groep van Boyer door mensen geïnduceerde pluripotente cellen (hiPSC's), verkregen door herprogrammering van somatische cellen. De revolutionaire techniek is ontwikkeld door Sir John B. Gurdon en Shinya Yamanaka, die in 2012 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde wonnen voor hun werk. Herprogrammeren werkt door gespecialiseerde, rijpe lichaamscellen met een bepaalde functie om te zetten in gespecialiseerde, rijpe cellen met een andere functie.

Het laboratorium van Boyer gebruikt hiPSC's van menselijke volwassenen met het syndroom van Down en zet deze om in hartspiercellen door middel van herprogrammering van somatische cellen. Vervolgens vergelijken ze die hartspiercellen met geherprogrammeerde cellen van personen die het syndroom van Down niet hebben. Dit werk helpt hen af ​​te leiden waarom het extra chromosoom bij mensen met het syndroom van Down aangeboren hartafwijkingen kan veroorzaken.

"We kunnen nu beginnen met het lokaliseren van de defecte signalen en genen in Trisomie 21-hartcellen die de hartontwikkeling beïnvloeden", zegt Boyer. "En met datzelfde idee kunnen we ook ontdekken hoe we deze gebreken daadwerkelijk kunnen verbeteren of repareren."

Met deze techniek kan het team volgen hoe aspecten van de celontwikkeling van een specifieke patiënt correleren met hun klinische presentatie. De mogelijkheid om patiëntspecifieke cellen te analyseren heeft ook implicaties voor gepersonaliseerde geneeskunde, zegt Boyer. De huid of bloedcellen van een patiënt – die gemakkelijker te verkrijgen zijn – kunnen bijvoorbeeld worden omgezet in een zeer gespecialiseerde rijpe cel, zoals een hartspiercel, en worden getest op zijn reactie op geneesmiddelen die mogelijk schade aan het hart kunnen veroorzaken voordat ze bereiken de kliniek. Dit proces kan ook worden gebruikt om te screenen op nieuwe therapieën die de uitkomst voor patiënten met hartfalen kunnen verbeteren.

Boyer presenteerde het onderzoek van de groep naar het Downsyndroom op het New England Down Syndrome Symposium, dat in november 2020 mede werd georganiseerd door MIT, ADSC, Massachusetts Down Syndrome Congress en LuMind IDSC Foundation.

Hart van de operatie

Boyer's lab heeft studenten in dienst op het niveau van niet-gegradueerden, afgestudeerden en postdocs uit engineering, life sciences en computerwetenschappen - die elk, zegt Boyer, unieke expertise en waarde voor het team inbrengen.

"Het is belangrijk voor mij om een ​​lab te hebben waar iedereen zich welkom voelt, en dat ze voelen dat ze kunnen bijdragen aan deze fundamentele ontdekkingen", zegt Boyer.

Het Boyer Lab werkt vaak met wetenschappers uit verschillende disciplines aan het MIT. "Het is echt geweldig", zegt Auld. “Je kunt een probleem onderzoeken met meerdere tools en perspectieven.”

Eén project, in samenwerking met George Barbastathis, een professor in werktuigbouwkunde, maakt gebruik van op afbeeldingen gebaseerde machine learning om structurele verschillen binnen cardiomyocyten te begrijpen wanneer de eiwitten die cellen signaleren om zich te ontwikkelen, zijn gemanipuleerd. Auld genereert afbeeldingen met een hoge resolutie die de machine learning-algoritmen kunnen analyseren.

Een ander project, in samenwerking met Ed Boyden, een professor in de afdeling Biologische Engineering en het McGovern Institute for Brain Research, omvat de ontwikkeling van nieuwe technologieën die high-throughput beeldvorming van hartcellen mogelijk maken. Door de kruisbestuiving tussen afdelingen en expertisegebieden bij MIT, zegt Boyer, voelt ze zich vaak 'een kind in een snoepwinkel'.

"Dat ons werk uiteindelijk van invloed kan zijn op de menselijke gezondheid, geeft mij veel voldoening, en het vermogen om onze wetenschappelijke ontdekkingen te gebruiken om medische resultaten te verbeteren, is een belangrijke richting van mijn laboratorium", zegt Boyer. "Gezien het enorme talent bij MIT en de opwinding en bereidheid van iedereen hier om samen te werken, hebben we een ongekende kans om belangrijke problemen op te lossen die een verschil kunnen maken in het leven van mensen."