Neuroblastoom is een vorm van kanker die zich ontwikkelt in zenuwweefsel, meestal in de klieren rond de nieren. Het gen MYCN komt tot overexpressie in 20-25% van de neuroblastomen, en MYCN-geamplificeerd neuroblastoom draagt ​​bij aan een aanzienlijk percentage van de kindersterfte aan kanker.

Anthony Faber, Ph.D., en een team van onderzoekers van het VCU Massey Cancer Center kregen een subsidie ​​van de American Cancer Society om te onderzoeken hoe MYCN en een overvloed aan ijzer de dood van kankercellen bij neuroblastoom kunnen veroorzaken en mogelijk het doelwit kunnen zijn van nieuwe behandelingen . Deze prijs is het eerste deel van een potentiële subsidie ​​in twee fasen met een totale waarde van $ 600,000.

“IJzer is een tweesnijdend zwaard in een kankercel. Het kan de kanker helpen groeien en overleven, maar het creëert ook deze giftige moleculen in de cel die reactieve zuurstofsoorten worden genoemd, ”aldus Faber, Natalie N. en John R. Congdon leerstoel Kankeronderzoek en co-leider van het Developmental Therapeutics onderzoeksprogramma bij Massey en universitair hoofddocent bij het Philips Institute for Oral Health Research aan de VCU School of Dentistry.

Reactieve zuurstofsoorten (ROS) zijn zeer onstabiele chemische moleculen die reageren met andere moleculen in een cel en schade aan genen en celdood veroorzaken (ferroptosis). Ferroptosis is een recent ontdekte vorm van celdood die grotendeels wordt beïnvloed door de ophoping van ijzer. Faber zei dat er een relatief kleine wetenschappelijke kennis is van ferroptose, en er is zelfs nog minder bekend over welke kankers vatbaar zijn voor ferroptose-inducerende medicijnen.

Door recent onderzoek gepubliceerd in Kanker onderzoekHebben Faber en zijn medewerkers vastgesteld dat het MYCN-gen een kwetsbaarheid creëert voor geneesmiddelen die ferroptose veroorzaken, omdat MYCN veel ijzer gebruikt om de kankercel van stroom te voorzien en ongecontroleerd te groeien.

Door de systemen op te voeren die toxines op cellulair niveau verwijderen, genereert MYCN zoveel ijzer dat het ook een zwakte veroorzaakt voor medicijnen die het vermogen van de cel om ROS te elimineren blokkeren, zoals ontdekt door Konstantinos Floros, Ph.D., postdoctoraal onderzoeker. bij Massey en het Philips Institute for Oral Health Research, wiens uitgebreide achtergrond in celdood dit onderzoeksproject effectief heeft bevorderd.

De onderzoekers ontdekten dat het blokkeren van deze ontgiftingssystemen met beschikbare medicijnen MYCN-versterkte cellen ziek maakt en afsterven.

"Aangezien MYCN nog steeds een van de belangrijkste doelwitten is bij kankertherapie, benadrukt deze studie een nieuwe en klinisch belangrijke strategie voor de behandeling van MYCN-geassocieerde kankers", zei Faber.

Met behulp van preklinische tumormodellen zal het team van Faber de subsidie ​​gebruiken om het vermogen van sulfasalazine en auronofin - geneesmiddelen die door de FDA zijn goedgekeurd voor reumatoïde artritis - te testen om ferroptose en tumorreacties te induceren in neuroblastoomcellen met hoge niveaus van MYCN.

“Gelukkig is de Cancer Mouse Models Core van Jennifer Koblinski, Ph.D., en Bin Hu, Ph.D., bij Massey spectaculair en zullen we deze door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen krachtig kunnen testen in zowel patiënt-afgeleide modellen als orthotope modellen, waarbij de tumoren op de bijnieren groeien, vergelijkbaar met de manier waarop ze groeien bij patiënten, ”zei Faber.

Faber zei dat als ze positieve resultaten laten zien bij het testen van deze medicijnen in kankermodellen, ze deze therapieën met vertrouwen kunnen testen in klinische onderzoeken.

"Deze Mission Boost Grant van de American Cancer Society stelt ons in staat om een ​​van de vroegste onderzoeken uit te voeren om een ​​kankerverwekkend gen aan ferroptose te koppelen", zei Faber. "Dit is een aanzienlijk belangrijk studiegebied dat verstrekkende gevolgen kan hebben voor kankers die verder gaan dan neuroblastoom, waaronder sommige kleincellige longkankers en triple-negatieve borstkanker, die afhankelijk zijn van een vergelijkbaar eiwit (c-MYC) om hun groei te stimuleren."

###

De medewerkers van Faber en Floros aan de Kanker onderzoek studie en lopende subsidie-financieringsprojecten omvatten Koblinski en Mikhail Dozmorov, Ph.D., leden van het onderzoeksprogramma Cancer Biology in Massey; Sosipatros Boikos, MD, lid van het onderzoeksprogramma Developmental Therapeutics bij Massey; Benjamin Belvin Ph.D., Carter Fairchild, Colin Coon, Janina Lewis, Ph.D., JingYang Cai Ph.D., Krista Powell MS, Richard Kurupi en Sheeba Jacob Ph.D., van het VCU Phillips Institute for Oral Health Onderzoek; Hu, Madhavi Puchalapalli, MS, en Mayuri Shende, van de afdeling Pathologie aan de VCU School of Medicine and Massey; Kimberly Swift en Sivapriya Ramamoorthy, Ph.D., van Metabolon, Inc .; en John Glod, MD, Ph.D., van de NCI Pediatric Oncology Branch.