Paul Scherrer Institute PSI의 연구원들은 컴퓨터 시뮬레이션과 실험실 실험의 독특한 조합을 통해 세포 세포골격의 필수 단백질에서 암과 같은 활성 물질의 새로운 결합 부위를 발견했습니다. 그 중 11개 사이트는 이전에 알려지지 않았습니다. 이 연구는 오늘 저널에 실렸습니다. Angewandte Chemie 국제판.

단백질 튜불린은 소위 세포 세포골격의 필수 구성 요소입니다. 세포에서 튜불린 분자는 관 모양의 구조인 미세소관 필라멘트로 배열됩니다. 이는 세포에 모양을 부여하고, 단백질과 더 큰 세포 구성 요소를 운반하는 데 도움을 주며, 세포 분열에서 중요한 역할을 합니다.

따라서 튜불린은 세포에서 다양한 기능을 수행하며 그 과정에서 수많은 다른 물질과 상호작용합니다. PSI 생체분자 연구 연구소의 박사과정 지원자이자 이번 연구의 제1저자인 Tobias Mühlethaler는 "튜불린은 수백 가지의 놀라운 수의 다양한 단백질과 작은 분자를 결합할 수 있습니다."라고 말했습니다. 단백질의 기능은 이러한 결합을 통해 이루어집니다. 또한 많은 약물이 튜불린에 결합되어 종양의 세포 분열을 방지하는 등의 효과를 발휘합니다.

"이 프로젝트에서 우리는 이 중요한 단백질에 총 결합 부위가 얼마나 많이 존재하는지에 대한 근본적인 질문을 다루었습니다"라고 Mühlethaler는 설명합니다. "새로운 것을 발견하면 치료에 사용될 수도 있습니다."

가상에서 실험실까지

제노아에 있는 이탈리아 공과대학과 공동으로 실시한 컴퓨터 시뮬레이션에서 연구자들은 단백질의 구조를 자세히 조사했습니다. 그들은 다른 분자가 튜불린에 특히 잘 결합할 수 있는 위치를 식별했습니다. 이것은 소위 바인딩 포켓입니다.
그 후, 실제 실험실 실험에서 연구자들은 그러한 장소를 검증하려고 했습니다. 이를 위해 그들은 조각 스크리닝이라는 방법을 사용했습니다. 수백 개의 튜불린 결정으로 시작하여 연구자들은 유망한 활성 물질의 전형적인 전구체인 분자 조각을 포함하는 개별 용액을 추가했습니다. 한 시간 내에 튜불린 결정은 보유할 수 있는 만큼의 조각 용액을 흡수할 수 있었습니다. 마지막으로 결정을 액체에서 꺼내어 싱크로트론 X선 방사선에 노출시켰습니다. 연구진은 결과적인 회절 패턴을 토대로 결정의 구조를 추론할 수 있었습니다. 따라서 분자 조각이 단백질에 결합했는지 여부와 위치를 확인할 수 있습니다.

"컴퓨터 시뮬레이션과 조각 스크리닝이라는 두 가지 방법 모두 각각의 장점과 단점을 가지고 있습니다."라고 생체분자 연구실 소장인 Michel Steinmetz는 말합니다. "그들을 결합함으로써 우리는 단백질의 결합 부위가 우리의 검색에서 벗어나지 않도록 보장합니다."

11개의 새로운 것

전반적으로, 연구자들은 분자나 다른 단백질이 결합할 수 있는 튜불린에서 27개의 결합 부위를 발견했습니다. Mühlethaler는 "이 중 56개는 이전에 설명된 적이 없습니다."라고 말합니다. 또한 연구진은 튜불린에 결합하고 새로운 활성제 개발에 적합할 수 있는 XNUMX개의 단편을 확인했습니다.

연구자들이 강조했듯이, 그들의 접근 방식은 다른 단백질에도 적용될 수 있습니다. Michel Steinmetz는 “여기서 우리는 소위 납 분자를 조기에 발견하는 방법을 개발했으며 이를 통해 활성 물질 개발을 위한 새로운 출발점이 되었습니다.”라고 말했습니다. 고품질 결정을 얻을 수 있는 모든 단백질에 이 방법을 성공적으로 적용하는 것이 가능해야 합니다.

Steinmetz는 “잠재적인 새로운 납 분자를 찾는 것이 스위스 광원 SLS의 초점입니다.”라고 덧붙였습니다. "향후 몇 년 동안 계획된 SLS 2.0으로의 업그레이드가 이루어지면 이는 더욱 중요해질 것입니다."

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글: Paul Scherrer Institute/Brigitte Osterath

PSI 정보

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원본 출판

튜불린의 결합 부위에 대한 종합 분석
T. Mühlethaler, D. Gioia, A. E. Prota, M. E. Sharpe, A. Cavalli, M. Steinmetz
Angewandte Chemie International Edition, 5.5.2021년 XNUMX월 XNUMX일(온라인)
DOI : 10.1002 / anie.202100273

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