사람들은 보툴리눔 독소를들을 때 종종 두 가지 중 하나를 생각합니다. 찌푸린 선을 사라지게하는 화장품이나 치명적인 독입니다.

그러나 "기적의 독"은 또한 알려진 바와 같이 만성 편두통, 통제되지 않은 눈 깜박임 및 특정 근육 경련과 같은 일련의 질병을 치료하도록 FDA의 승인을 받았습니다. 그리고 이제 하버드 대학과 Broad Institute의 연구팀은 처음으로 실험실에서 독소를 빠르게 진화시켜 다양한 단백질을 표적으로 삼아서 '라고 불리는 맞춤형 초 선택적 단백질 세트를 만들 수 있음을 증명했습니다. 프로테아제는 신경 재생을 돕고, 성장 호르몬을 조절하고, 만연한 염증을 진정 시키거나, 사이토 카인 폭풍이라고하는 생명을 위협하는 면역 반응을 완화시킬 수 있습니다.

“이론적으로는 개입 할 수있는 조건의 수와 유형에 대한 한계가 정말 높습니다.”라고 화학 및 화학 생물학과의 박사 후 연구원이자 미국에 게재 된 연구의 첫 번째 저자 인 Travis Blum은 말했습니다. 과학. 이 연구는 하버드 의과 대학의 부교수 인 민동과 자연 과학의 Thomas Dudley Cabot 교수, 하워드 휴즈 의과 대학 연구원 및 Broad의 핵심 교수진 인 David Liu와의 협력의 정점이었습니다 학회.

팀은 함께 두 가지 첫 번째 목표를 달성했습니다. 그들은 단백질을 활성화하거나 비활성화하는 단백질을 절단하는 효소를 성공적으로 재 프로그래밍하여 완전히 새로운 단백질 표적을 절단했습니다. 원래 목표를 사용하지 마십시오. 그들은 또한 Blum이 "생물학의 고전적인 도전"이라고 불렀던 문제를 다루기 시작했습니다. 즉 세포를 통과 할 수있는 치료법을 설계하는 것입니다. 대부분의 큰 단백질과 달리 보툴리눔 독소 프로테아제는 많은 수의 뉴런에 들어갈 수있어 잠재적 인 치료제로 더욱 매력적으로 보이게하는 더 넓은 범위를 제공합니다.

이제 팀의 기술은 절단 할 단백질에 대한 맞춤형 지침을 통해 맞춤형 프로테아제를 발전시킬 수 있습니다. Liu는“이러한 능력은 게놈 편집 기술의 최근 개발을 보완하는 방식으로 '단백체 편집'을 실현 가능하게 만들 수 있습니다.”라고 말했습니다.

현재의 유전자 편집 기술은 종종 근본적인 유전 적 오류로 인한 겸상 적혈구 빈혈과 같은 만성 질환을 대상으로합니다. 오류를 수정하면 증상이 사라집니다. 그러나 뇌졸중 후 신경 학적 손상과 같은 일부 급성 질환은 유전 적 실수로 인한 것이 아닙니다. 프로테아제 기반 치료법이 등장합니다. 단백질은 일시적 또는 일회성 치료를 통해 신경 손상과 같은 것을 치유하는 신체 능력을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다.

과학자들은 수십 년 동안 질병을 치료하기 위해 프로테아제를 사용하기를 열망 해 왔습니다. 신체의 특정 외래 물질만을 공격 할 수있는 항체와 달리 프로테아제는 단백질을 찾아서 부착 할 수 있으며, 일단 결합되면 표적을 파괴하는 것 이상을 할 수 있습니다. 예를 들어 휴면 단백질을 재 활성화 할 수 있습니다.

Liu는 "이러한 중요한 특징에도 불구하고 프로테아제는 인간 치료제로 널리 채택되지 않았습니다. 주로 우리가 선택한 단백질 표적을 절단하는 프로테아제를 생성하는 기술이 없기 때문입니다."라고 말했습니다.

그러나 Liu는 주머니에 기술 에이스를 가지고 있습니다 : PACE (파지 지원 지속적인 진화를 나타냄). Liu 연구소의 발명품 인이 플랫폼은 귀중한 기능을 가진 새로운 단백질을 빠르게 진화시킵니다. PACE는 최소한의 인간 개입으로 하루에 수십 세대의 단백질을 진화시킬 수 있다고 Liu는 말했다. PACE를 사용하여, 팀은 특정 표적 절단을 중단하고 훨씬 더 선택적으로되기 위해 자연적으로 광범위한 단백질을 표적으로 삼는 소위 "무도 한"프로테아제를 가르쳤습니다. 그것이 효과가 있었을 때, 그들은 더 큰 도전으로 옮겨갔습니다. 프로테아제를 가르치는 것은 완전히 새로운 목표, 자연적인 조타실 밖에있는 목표 만 인식합니다.

Blum은“처음에는이 독특한 종류의 프로테아제를 가져와 진화 시키거나 새로운 것을 쪼개도록 가르치는 것이 이전에 한 번도 해보지 않았기 때문에 가능한지 알지 못했습니다.”라고 말했습니다. (“처음에는 문샷이었다”고 Liu 연구실의 이전 멤버이자 논문 저자 인 Michael Packer가 말했습니다.) 그러나 프로테아제는 팀의 기대를 능가했습니다. PACE를 사용하여 세 가지 보툴리눔 독소 계열에서 218 가지 프로테아제를 진화 시켰습니다. 11,000,000 개 모두 원래 표적에서 활동이 감지되지 않았으며 높은 수준의 특이도 (XNUMX 배에서 XNUMX 만배 이상)로 새로운 표적을 잘라 냈습니다. 프로테아제는 또한 세포에 들어가는 귀중한 능력을 유지했습니다. Blum은 "세포 내 치료를 수행 할 수있는 강력한 도구를 얻게됩니다."라고 말했습니다. "이론에 의하면."

"이론상"은이 작업이 새로운 기능을 가진 많은 새로운 프로테아제의 신속한 생성을위한 강력한 기반을 제공하지만 그러한 프로테아제를 인간 치료에 사용하기 전에 훨씬 더 많은 작업을 수행해야하기 때문입니다. 다른 한계도 있습니다. 단백질은 시간이 지남에 따라 신체의 면역 체계가이를 이물질로 인식하고 공격하고 해체하기 때문에 만성 질환 치료제로 이상적이지 않습니다. 보툴리눔 독소는 세포에있는 대부분의 단백질보다 오래 지속되지만 (몇 시간 또는 며칠의 일반적인 단백질 수명주기와 달리 최대 XNUMX 개월), 팀의 진화 된 단백질은 수명이 짧아 져 효과가 떨어질 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 면역 체계가 이물질을 식별하는 데 시간이 걸리기 때문에 프로테아제는 일시적인 치료에 효과적 일 수 있습니다. 그리고 면역 반응을 회피하기 위해 연구팀은 인체가 자신과 유사한 단백질을 공격 할 가능성이 적기 때문에 다른 종류의 포유류 프로테아제를 진화시킬 방법을 찾고 있습니다. 보툴리눔 독소 프로테아제에 대한 연구가 매우 성공적으로 입증 되었기 때문에 팀은 질병 통제 센터 (CDC)로부터 필요한 허가를 받았을뿐만 아니라 민동과의 유익한 협력을 계속할 계획입니다. 보툴리눔 독소와 함께 작동하지만 프로테아제의 잠재적 인 의료 응용 프로그램 및 표적에 대한 중요한 관점을 제공합니다.

Blum은“우리는 여전히 시스템의 한계를 이해하려고 노력하고 있지만 이상적인 세상에서는 이러한 독소를 사용하여 관심있는 단백질을 이론적으로 절단 할 수 있습니다.”라고 말했습니다. 그들은 다음에 갈 단백질을 선택하기 만하면됩니다.

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