ジョージア州オーガスタ（19年2021月XNUMX日）– RNAを見ると、遺伝子が細胞に何をするように指示しているかがわかります。科学者は、脳腫瘍細胞のRNAを直接見ると、より適切に分類するための客観的で効率的な証拠が得られるようだと言います。腫瘍と最も効果的な治療法。

神経膠腫は成人で最も一般的な脳腫瘍タイプであり、一般的により治療可能な星状細胞腫および乏突起膠腫から典型的により致死的な神経膠芽腫まで、幅広い可能性のある結果とXNUMXつのサブタイプがあります。

ジョージア医科大学の科学者がジャーナルに報告 科学的なレポート 腫瘍のトランスクリプトームプロファイルと呼ばれるものを生成する彼らの方法は、これらの腫瘍の中で最も深刻なもののいくつかを認識するのに特に優れていると、MD / PhDの学生であるPaulMHTranは述べています。

神経膠腫は現在、組織学、主に形状または形態によって分類されており、病理学者は顕微鏡で癌細胞を観察するときに確認し、既知の癌の原因となる遺伝子変異を特定します。

「私たちはXNUMX番目の方法を追加しています」と、ジョージアリサーチアライアンスのゲノム医学の著名な学者であり、研究の対応する著者であるMCGバイオテクノロジーおよびゲノム医学センターの所長であるJin-XiongShe博士は述べています。 彼女の研究室で博士号を取得しているトランは、筆頭著者です。

ほとんどの患者は現在の両方の分類方法を実行していますが、突然変異研究が行われなかった場合、およびXNUMX人の病理学者が同じ脳を観察した場合でも、癌が神経膠芽腫であることが判明する従来の病理学のように、XNUMXつのグループ間で一貫性のない所見がある場合があります顕微鏡下での腫瘍細胞、科学者は言います。

癌細胞が何をしているのかをより直接的に調べるために、彼らは比較的未踏の遺伝子発現、より具体的には細胞がどこに向かっているのかを示すワンステップ下流RNAを調べることを選びました。 DNAはRNAを作り、それがタンパク質を作り、細胞の機能を決定するので、DNAの発現はRNAと同じです。 癌が繁栄するXNUMXつの方法は、遺伝子発現を変化させ、一部を上に、他を下にまたはオフにすることです。

彼らは、新しいアプローチが腫瘍に関する追加の洞察を提供し、既存の分類方法の有効性を評価し続け、新しい治療標的を特定する可能性が高いと考えました。

「RNAは、グリア細胞が体外に取り出されたときに、現在それらのグリア細胞で何が高く、何が低いかのスナップショットになります」とトランは言います。 「彼らは実際に、RNA関連遺伝子のコピーがいくつ作成されているかを調べています。 通常、その遺伝子発現は髪の色から体重まですべてを決定します」と彼女は言います。 「トランスクリプトームプロファイルは、細胞内にある各遺伝子のコピー数をカウントします。」

ニューロンをサポートすることを仕事とするグリア細胞は、厳密に制御された遺伝子発現を持っているため、まさにそれが可能です。 癌の場合、最初に起こることのXNUMXつは、細胞が変化している各遺伝子のRNAコピーの数と、それに伴って重要な細胞機能が変化することです。 「あなたは遺伝子発現を変えて何か違うものになります」と彼女は言います。

トランスクリプトームプロファイリングは、他の方法と同様に、外科医からの腫瘍サンプルを使用して開始されますが、その後、自動化されたプロセスを経てRNAが抽出され、さまざまな遺伝子の遺伝子発現レベルを読み取ることができる機器に入れられます。 次に、生成された大量のデータは、Tranが開発した機械学習アルゴリズムに送られます。このアルゴリズムは、最も可能性の高い神経膠腫のサブタイプとそれに関連する予後を計算します。

彼らは、The Cancer Genome Atlas（TCGA）プログラムとRepository of Molecular Brain Neoplasia Data（REMBRANDT）から始めました。これは、RNAの検査をすでに行っており、1,400人以上の患者の転帰を含む関連する臨床情報も提供しているXNUMXつのデータセットです。神経膠腫。 トラン、彼女、および彼らの同僚は、アルゴリズムを使用して遺伝子発現のパターンを発見し、それらのパターンを使用して、他の入力なしですべての神経膠腫患者を分類しました。 次に、標準的な分類方法で出現したXNUMXつの主要な神経膠腫サブタイプを比較しました。

彼らのトランスクリプトーム分類は、顕微鏡下で細胞を観察する従来のアプローチと約90％一致し、遺伝子変異を観察することと約93％一致したと彼女は言います。 彼らは、16つの標準的な測定値の間に約XNUMX％の不一致があることを発見しました。

「10つの方法すべてが患者の約15〜XNUMX％に同意しません」と彼女は言いますが、生存を予測する上で他の方法よりも優れているため、XNUMXつの方法の中で最も正確な分析は彼らのものでなければならないと述べています。

そして、分類方法の間に彼らが見つけた不一致は、近いパーセンテージにもかかわらず、一部の患者にとって重要である可能性があります。

「私たちの方法にはいくつかの利点があるかもしれません。なぜなら、他のアプローチではなく、私たちの方法では特定できる予後が実際に悪い患者がいることがわかったからです」とトランは言います。

一例として、IDHまたはイソクエン酸デヒドロゲナーゼと呼ばれる遺伝子に変異がある患者は、最も一般的には星状細胞腫または乏突起膠腫を患っており、これらは一般に治療に対してより反応性が高く、膠芽腫よりも生存率が高い。 しかし、彼らはまた、このIDH変異を持つ一部の低悪性度神経膠腫でさえ、他のXNUMXつの方法では発見できない可能性のある、いわゆる続発性神経膠芽腫に進行する可能性があることも発見しました。 IDH変異は、原発性神経膠芽腫ではまれである、とトランは述べています。

時間のスナップショットを見る標準的な技術を使用して、より致命的な神経膠芽腫に進行するこれらの星状細胞腫は、27人の患者でそれほど深刻ではない腫瘍として分類されました。 「その進行現象は知られていますが、私たちの技術はそれらのケースを特定するのに優れています」とトランは言います。

さらなる分析により、予後不良の患者の約20％がTERT遺伝子のプロモーター領域に変異を持っていることもわかりました。 TERT遺伝子は、染色体が健康な長さを維持できるようにする酵素であるテロメラーゼを作ることで最もよく知られています。この長さは、年齢とともに減少することが知られています。 TERT機能は、癌によって乗っ取られ、癌の特徴である無限の細胞増殖を可能にすることが知られています。 この突然変異は通常、より攻撃的な神経膠芽腫として始まる神経膠腫には存在せず、TERTプロモーターの突然変異が神経膠腫の進行に重要であることを示唆していると彼らは言う。

「TERT遺伝子を標的とする阻害剤などがあれば、それらの症例のいくつかが予後を悪化させるのを防ぐことができるかもしれません」とトランは言います。

これらの発見はまた、異なる分類方法の長所を示しており、この場合、突然変異による分類は、これらの最も攻撃的な脳腫瘍ではなく、新しいトランスクリプトーム法、および顕微鏡下で癌細胞を観察する古いアプローチをピックアップしない可能性があることを示唆しています、この重要な区別を行うのに優れています。

「低悪性度の神経膠腫の特定の割合が進行して神経膠芽腫になる可能性があることが知られており、それらは元の技術によって時々誤認される可能性があるものの一部です」とトランは言います。 「私たちの遺伝子発現法を使用して、それらのいくつかがIDH変異を持っているにもかかわらず、それらを発見しました。」

これらすべてのバリエーションには、世界保健機関のようなグループがあり、予後不良のIDH患者を決定するためのより良い方法を求めていると彼らは書いています。 他のバリエーションには、正常なIDH遺伝子を持ついくつかの神経膠芽腫が神経膠腫のより悪い予後のXNUMXつを運ぶことが含まれますが、星状細胞のように作用し、より良い予後を運ぶ傾向がある神経膠芽腫のサブグループがあります。

MCGチームは、どの患者の予後が悪いかをより正確に示すことができたので、次のステップには、理由とおそらく何ができるかを見つけることが含まれます。

予後の正確さに加えて、腫瘍分類法を評価するためのXNUMX番目の方法は、それがより良い治療選択肢にあなたを向けているかどうかです、と彼女は言います。 彼は、ほとんどの薬と、運動や私たちが食べるものなどの私たちの行動の多くが、RNA発現を変化させると述べています。

「現在、世界中のどこの患者からのRNA発現データを誰かが私たちに提供すれば、それがどの神経膠腫サブタイプである可能性が最も高いかをすぐに知ることができます」とトランは言います。 RNA発現を調べることができる機器がより広く利用できるようになっているという事実は、トランスクリプトームプロファイリングをより広く利用できるようにするはずだと彼らは言います。

神経膠腫は、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア細胞を含むグリア細胞の腫瘍であり、ニューロンを上回り、ニューロンを取り囲み、サポートすることが通常の仕事です。

科学者によると、細胞内のIDH遺伝子変異の同定により、標準的な神経膠腫の分類がすでにより体系的になっています。 変異は、生検スライドを染色するか、シーケンスすることで特定できます。

機械学習を使用して、神経膠芽腫を含む癌の診断とサブタイピングを自動化および客観化することにおいても、多くの進歩が見られました。 神経膠芽腫はトランスクリプトームベースの分析を使用して特徴付けられていますが、現在の研究のようにすべての神経膠腫ではありません。

ほとんどの遺伝子と同様に、IDH遺伝子は通常、さまざまな細胞タイプのブドウ糖やその他の代謝物の処理など、体内で多くの仕事をしています。 しかし、変異すると、細胞を破壊し、活性酸素種などの因子を生成し、DNAに損傷を与え、癌やその他の病気の原因となる可能性があります。 これらの突然変異は、年齢および/または環境曝露によって生じる可能性があります。 IDH阻害剤は、神経膠腫を含むさまざまな癌の臨床試験が行われています。

癌で発生する重要なDNAメチル化についても洞察が深まり、遺伝子発現が変化し、腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングや癌の原因となる追加の遺伝子変異の生成などの変化が生じています。

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出典：https：//bioengineer.org/new-approach-emerges-to-better-classify-treat-brain-tumors/