セントジュードチルドレンズリサーチホスピタルの科学者たちは、鎌状赤血球症やベータサラセミアなどの疾患の治療のために遺伝子発現をよりよく理解し、場合によっては操作するための統合されたハイスループットシステムを開発しました。 研究は本日ジャーナルに掲載されます ネイチャージェネティクス.

研究者はこのシステムを使用して、胎児から成人へのヘモグロビン発現への切り替えを調整するために一緒に作用する数十のDNA調節エレメントを特定しました。 この方法は、遺伝子調節を伴う他の疾患の研究にも使用できます。

遺伝子スイッチとも呼ばれる調節要素は、DNAの非コード領域全体に散在しています。 これらの領域は遺伝子をコードしておらず、ゲノムの約98％を占めています。 これらの要素には、エンハンサー、リプレッサー、インシュレーターなど、さまざまな名前がありますが、それらが調節する特定の遺伝子、調節要素がどのように連携するか、その他の質問への回答は不明です。

「ハイスループットシステムがなければ、主要な規制要素を特定するのは非常に遅いことがよくあります」と、セントジュード血液学および計算生物学部門の対応する著者であるYongCheng博士は述べています。 血液学の議長であるMitchellWeiss、MD、Ph.D。は共同執筆者です。

「たとえば、何十年にもわたる研究にもかかわらず、胎児のヘモグロビンレベルを説明する調節エレメントと関連する遺伝的変異の半分未満が特定されています」とチェン氏は述べています。

精密編集は、遺伝子発現の調節に関する重要な詳細を提供します

新しいシステムは、バイオインフォマティック予測アルゴリズムとアデニン塩基編集ツールをテストと組み合わせて、塩基遺伝子編集が遺伝子発現にどのように影響するかを測定します。 ベース編集は、CRISPR / Cas9などの従来の遺伝子編集ツールよりも正確に機能します。これにより、XNUMX文字のDNAアルファベットのXNUMX文字を、大きな挿入や削除を作成することなく高効率で変更できます。

研究者は、ベースエディターのABEmaxを使用して、胎児のヘモグロビン発現に影響を与えると予測された10,156の規制要素に307の特定の編集を加えました。 この発現は、鎌状赤血球症などのヘモグロビン障害の重症度を変える可能性があります。 編集により、DNA塩基のアデニンとチミンがグアニンとシトシンに変更されました。 この研究は、遺伝子BCL11A、MYB-HBS1L、KLF1、およびベータ様グロビン遺伝子の調節エレメントに焦点を当てました。

このアプローチを使用して、科学者は胎児ヘモグロビン発現のいくつかの既知の調節要素を検証し、多くの新しいものを特定しました。

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