私たちの生活を制御するタンパク質は、転がるタンブルウィードのようなものです。 それぞれが絡み合った独特の形をしており、その表面にはとがった側枝が点在しています。 隅々に隠されているのは、私たちの最も悪名高い敵、つまり癌、糖尿病、感染症、さらには老化と戦うための鍵です。if 正しい鍵を見つけることができます。
ユニバーサルキーメーカーを手に入れました。 本日発表された研究では 自然、ワシントン大学のDavid Baker博士が率いるチームは、これらのターゲットを最初からロック解除する小さなタンパク質キーを設計するアルゴリズムを開発しました。 象牙の塔の追求からはほど遠い、アルゴリズムは、私たちの時代の最も頭を悩ませる創薬の課題のXNUMXつに取り組みました。タンパク質の錠の構造だけに基づいて薬を設計できるでしょうか？
彼らはただの薬について話しているのではありません。 チームは、タイレノールなどの小分子に焦点を合わせるのではなく、「バインダー」と呼ばれるタンパク質のような分子に注意を向けました。 彼らはエキゾチックに聞こえるかもしれませんが、あなたはそれらを知っています。 モノクローナル抗体はその一例であり、重症のCovid-19症例を治療するための鍵となっています。 それらはまた、癌に対する私たちの最高の武器のいくつかです。 しかし、これらの治療の巨人は細胞にトンネルを掘るのに苦労し、製造が難しく、広く使用するには法外に高価であることがよくあります。
代替案はどうですか？ 現代の計算の力を利用して、似ているが小さくて単純な薬を設計することはできますか？
ベイカーチームの調査に基づくと、答えはイエスです。 12のタンパク質ターゲットについてXNUMX万近くの候補バインダー構造をスクリーニングし、アルゴリズムは以前の試みと比較して最小限の計算能力を使用し、潜在的なヒットを強調して、そのタスクを実行しました。 また、バインダーがターゲットをより効率的につかむことができる「チートコード」も見つかりました。
キッカーは次のとおりです。以前のツールとは異なり、ソフトウェアは、バインダーの「キー」を最初から設計するために、ターゲットタンパク質の構造のみを必要としました。 これは、以前の試みと比較してはるかに単純なアプローチです。 そして、タンパク質は私たちの内部の生物学的宇宙を動かしているので、それは新しいソフトウェアキーメーカーが私たちの細胞の分子生命の秘密を解き明かすのを助け、そしてそれらがうまくいかないときに介入できることを意味します。
「必要な分子標的にしっかりと特異的に結合する新しいタンパク質を生成する能力は、医薬品開発と分子生物学のパラダイムシフトです」とベイカー氏は述べています。
プロテインバインダー何？
私たちの体は、タンパク質の広大なコンソーシアムによって支配されています。 ボールルームの遊女のように、各タンパク質は細胞の周りを跳ね返り、次のタンパク質を見つけるためにそれらを離れる前に一時的に別のタンパク質をつかみます。 特定のペアリングにより、セルラープロットを起動して、劇的なセルラープロセスをトリガーまたは抑制できます。 細胞を成長させるか、平和的に死ぬように指示する人もいます。 他の人は細胞を癌性または 老化、有毒な化学物質を漏らし、近くの細胞を危険にさらします。
言い換えれば、タンパク質の組み合わせは生命にとって不可欠です。 それらは医学の強力なハックでもあります。ペアが細胞や組織を傷つけるシグナル伝達カスケードをトリガーする場合、文字通りペアを壊して病気を止めるために「ドアストッパー」分子を設計することができます。
問題？ 高速道路を転がるXNUMXつの絡み合ったタンブルウィードを、短いが柔軟な棒を投げて分離しようとしているところを想像してみてください。 それは不可能な仕事のようです。 しかし、新しい研究は成功の秘訣を示しました。重要なのは、XNUMXつをどこでこじ開けるかを見つけることです。
壁を上って
タンパク質は、しわくちゃにされた鎖上のビーズとして説明されることがよくあります 洗練された3D構造。 それは完全に正しいわけではありません。 タンパク質を構成する分子の「ビーズ」は、人型ロボットに似ており、「側鎖」と呼ばれる硬い胴体とフロッピーの手足を備えています。
タンパク質が組み立てられると、その構成アミノ酸の幹成分が固体の骨格に結合します。 毛糸のファジーボールのように、縮毛（露出した側鎖）がタンパク質の表面を覆っています。 それらの位置とバックボーンに応じて、それらは、天然のタンパク質パートナーまたは模倣物が容易につかむことができるポケットを形成します。
以前の研究では、これらのポケットを利用して、模倣バインダーを設計していました。 しかし、このプロセスは計算量が多く、既知のタンパク質構造に依存していることがよくあります。これは、常に利用できるとは限らない貴重なリソースです。 別のアプローチは、標的タンパク質の「ホットスポット」を探すことですが、これらはバインダーに常にアクセスできるとは限りません。
ここで、チームは、ロッククライマーが新しい壁を拡大しようとしているのと同じように、問題を突き刺しました。 クライマーはバインダーであり、壁はターゲットタンパク質の表面です。 見上げると、側鎖とプロテインポケットで作られた手すりと足場がたくさんあります。 しかし、最大のものである「ホットスポット」は、必ずしも登山者をルートに引き留めることはできません。
チームが説明した別のアプローチは、一部が弱いように見えても、すべての保留を計画することです。 これにより、潜在的なバインディングスポットの新しい世界が開かれます。ほとんどは失敗しますが、一部の組み合わせは驚くほど成功する可能性があります。 次に、これらのポイントのサブセットに数千人の登山者が挑戦し、それぞれが有望なルートを特定しようとします。 上位のルートが出現したら、XNUMX回目の登山者がこれらのルートを詳細に探索します。
「このアナロジーに続いて、私たちは以前の課題を克服するための多段階アプローチを考案しました」とチームは言いました。
まず、チームは潜在的なタンパク質バックボーンのライブラリと、タンパク質ターゲットにラッチできる側鎖位置の大規模なセットをスキャンしました。
初期のサンプルサイズは膨大でした。 何千もの潜在的なタンパク質バックボーン「トランク」とXNUMX億近くの可能な側鎖「アーム」がすべてのターゲットに出現しました。
の助けを借りて、 ロゼッタ、ベイカーのチームが開発したタンパク質の構造と機能のマッピングプログラムで、チームは選択を少数の有望なバインダーに絞り込みました。
これらのバインダーの選択は、機械学習や深層学習の力を利用せずに「従来の物理学」に依存していると、ベイカーの研究室が拠点を置くタンパク質設計研究所の最高戦略責任者であるランススチュワート博士は述べています。 それは「このブレークスルーをさらに印象的なものにします」。
ガイディングライフ
次の大きな質問：バインダーが結合できるように <font style="vertical-align: inherit;">in silico</font>。 しかし、それらは実際に細胞内で機能しますか？
概念実証では、チームはアルゴリズムをテストするために12個のタンパク質を選択しました。 これらの中には、癌、インスリン、老化に密接に関与するタンパク質が含まれていました。 別のグループは、インフルエンザの表面タンパク質や、Covid-2の背後にあるウイルスであるSARS-CoV-19などの病原体との戦いにズームインしました。
チームは、タンパク質ターゲットごとに15,000〜100,000のバインダーをスクリーニングし、 E. 大腸菌の バクテリア。 予想通り、バインダーはターゲットをブロックするのに非常に効率的でした。 癌につながる可能性のある成長シグナルを遮断するものもあります。 他の人々は、インフルエンザの一般的な領域であるインフルエンザを標的としました。これは、理論的には複数の株を中和し、インフルエンザ共通ワクチンへの道を開く可能性があります。 SARS-CoV-2でさえ、「超強力」バインダーは、マウスへの侵入に対する保護を提供します（これらの結果は 以前に公開された).
この研究は、タンパク質のような薬をゼロから設計することが可能であることを示しました。 必要なのは、標的タンパク質の構造だけです。
「アプリケーションの可能性は無限にあるようです」と述べています SjorsScheres博士、英国ケンブリッジにあるMRC分子生物学研究所の構造研究の共同責任者であり、Twitterで研究に関与していませんでした。
アルゴリズムは強力ですが、完璧ではありません。 何百万もの潜在的なバインダーを見つけたにもかかわらず、実際にターゲットにラッチされたデザインはごくわずかでした。 最高の候補者でさえ、標的への最適な結合のためにアミノ酸構成に複数の変更を加える必要がありました。
しかし、それは医学を根本的に変える可能性のある分野にとって画期的な仕事です。 今のところ、この方法と大規模なデータセットは、タンパク質が細胞内でどのように相互作用するかを理解するための「出発点を提供します」。 これらのデータは、特に深層学習の魔法を追加することで、好循環の中でさらに優れた計算モデルを導くことができます。
「設計の速度と精度がさらに向上します」とStewart氏は述べています。 それは「私たちの研究室ですでに進行中の作業」です。
画像クレジット：Longxing Cao、Brian Coventry、David Baker、UW Medicine
