Una terapia preventiva antietà sembra un pio desiderio.

ancora un nuovo studio guidato dalla dottoressa Corina Amor Vegas presso il Cold Spring Harbor Laboratory descrive un trattamento che dà vita al sogno, almeno per i topi. Facendo una singola iniezione in giovane età adulta, invecchiavano più lentamente rispetto ai loro coetanei.

All’equivalente di circa 65 anni di età negli esseri umani, i topi erano più magri, potevano regolare meglio i livelli di zucchero nel sangue e di insulina, avevano un’infiammazione più bassa e un profilo metabolico più giovane. Hanno anche mantenuto il loro amore per la corsa, mentre gli anziani non trattati si sono trasformati in pantofolai.

Lo scatto è composto da Cellule T CAR (recettore dell'antigene chimerico).. Queste cellule sono geneticamente modificate a partire dalle cellule T del corpo, un tipo di cellula immunitaria abile nel dare la caccia a particolari bersagli nel corpo.

Le cellule T CAR sono diventate famose per la prima volta come terapia rivoluzionaria per tumori del sangue precedentemente incurabili. Ora sono vicini ad affrontare altri problemi medici, come disturbi autoimmuni, asma, malattie del fegato e dei reni, e anche l'HIV.

Il nuovo studio ha preso spunto dal programma di lotta al cancro del CAR T. Ma invece di prendere di mira le cellule tumorali, le hanno progettate per dare la caccia e distruggere le cellule senescenti, un tipo di cellula legata a problemi di salute legati all’età. Spesso soprannominate “cellule zombi”, si accumulano con l’età ed emettono una miscela chimica tossica che danneggia i tessuti circostanti. Le cellule zombi sono state nel mirino dei ricercatori e degli investitori sulla longevità. I farmaci che distruggono le cellule chiamate senolitici rappresentano oggi un’industria multimiliardaria.

Il nuovo trattamento, chiamato CAR T senolitico, ha anche riportato indietro l’orologio quando somministrato a topi anziani. Come negli esseri umani, il rischio di diabete aumenta con l’età nei topi. Eliminando le cellule zombi in più organi, i topi sono riusciti a gestire le corse di zucchero senza intoppi. Il loro metabolismo è migliorato e hanno iniziato a saltare e correre come topi molto più giovani.

“Se lo diamo ai topi anziani, ringiovaniscono. Se lo diamo ai topi giovani, invecchiano più lentamente. Nessun’altra terapia in questo momento può fare questo”, disse Amor Vegas in un comunicato stampa.

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Le cellule zombi non sono sempre malvagie.

Iniziano come cellule normali. Man mano che i danni al DNA e alle strutture interne si accumulano nel tempo, il corpo “blocca” le cellule in uno stato speciale chiamato senescenza. Quando sono giovani, questo processo aiuta a prevenire che le cellule diventino cancerose limitando la loro capacità di dividersi. Sebbene siano ancora in vita, le cellule non possono più svolgere il loro lavoro abituale. Invece, rilasciano un complesso cocktail di sostanze chimiche che avvisano il sistema immunitario del corpo, comprese le cellule T, di eliminarle. Come le pulizie di primavera, questo aiuta a mantenere il normale funzionamento del corpo.

Con l’età, tuttavia, le cellule zombie persistono. Essi amplificano l’infiammazione, portando a malattie legate all’età come cancro, cicatrici sui tessuti e malattie dei vasi sanguigni e del cuore. I senolitici, farmaci che distruggono queste cellule, migliorano queste condizioni e aumentano la durata della vita nei topi.

Ma come una pillola di Advil, i senolitici non durano a lungo all'interno del corpo. Per tenere a bada le cellule zombi, sono probabilmente necessarie dosi ripetute.

Un'abbinamento perfetto

È qui che entrano in gioco le cellule CAR T. Torna in 2020, Amor Vegas e colleghi hanno progettato una cellula T senolitica “vivente” che rintraccia e uccide le cellule zombie.

Tutte le cellule sono costellate di “fari” proteici che sporgono dalle loro superfici. Diversi tipi di cellule hanno assortimenti unici di queste proteine. Il team ha trovato un “faro” proteico sulle cellule zombi chiamato uPAR. La proteina normalmente è presente a bassi livelli nella maggior parte degli organi, ma aumenta nelle cellule zombie, rendendola un bersaglio perfetto per le cellule T CAR senolitiche.

In un test, la terapia ha eliminato le cellule senescenti in modelli murini affetti da cancro al fegato e ai polmoni. Ma sorprendentemente, il team ha anche scoperto che i topi giovani che ricevevano il trattamento avevano una salute del fegato e un metabolismo migliori, entrambi i quali contribuiscono alle malattie legate all’età.

Può un trattamento simile prolungare la salute anche durante l’invecchiamento?

Un farmaco antietà vivente

Il team ha prima iniettato cellule T CAR senolitiche in topi anziani di età equivalente a circa 65 anni umani. Entro 20 giorni, avevano un numero inferiore di cellule zombi in tutto il corpo, in particolare nel fegato, nei tessuti grassi e nel pancreas. I livelli di infiammazione causati dalle cellule zombie sono diminuiti e i profili immunitari dei topi sono tornati a uno stato più giovanile.

Sia nei topi che negli esseri umani, il metabolismo tende ad andare in tilt con l’età. La nostra capacità di gestire gli zuccheri e l’insulina diminuisce, il che può portare al diabete.

Con la terapia senolitica CAR T, i topi anziani hanno potuto regolare i livelli di zucchero nel sangue molto meglio dei loro coetanei non trattati. Avevano anche livelli basali di insulina più bassi dopo il digiuno, che aumentavano rapidamente quando veniva loro somministrato un dolcetto zuccherino, un segno di un metabolismo sano.

Un effetto collaterale potenzialmente pericoloso del CAR T è una risposta immunitaria eccessiva. Sebbene il team abbia riscontrato segni di effetti collaterali negli animali giovani a dosi elevate, ridurre la quantità della terapia si è rivelato sicuro ed efficace nei topi anziani.

Giovane e bella

I senolitici chimici durano solo poche ore all'interno del corpo. In pratica, ciò significa che potrebbe essere necessario assumerli costantemente per tenere a bada le cellule zombi.

Le cellule CAR T, invece, hanno una durata di vita molto più lunga, che può durare oltre 10 anni dopo una prima infusione all’interno del corpo. Inoltre “addestrano” il sistema immunitario a conoscere una nuova minaccia, in questo caso le cellule senescenti.

"Le cellule T hanno la capacità di sviluppare memoria e persistere nel corpo per periodi molto lunghi, il che è molto diverso da un farmaco chimico", disse Amore Vegas. "Con le cellule CAR T, hai il potenziale per ottenere questo trattamento, e poi è tutto."

Per testare per quanto tempo le cellule T CAR senolitiche possono persistere nel corpo, il team le ha infuse in topi giovani adulti e ne ha monitorato la salute man mano che invecchiavano. Le cellule ingegnerizzate rimasero dormienti fino a quando le cellule senescenti iniziarono ad accumularsi, quindi si riattivarono e spazzarono via prontamente le cellule zombi.

Con un solo colpo, i topi invecchiarono con grazia. Avevano livelli di zucchero nel sangue più bassi, migliori risposte all’insulina ed erano più attivi fisicamente fino alla vecchiaia.

Ma i topi non sono persone. La loro durata di vita è molto più breve della nostra. Gli effetti delle cellule T CAR senolitiche potrebbero non durare così a lungo nel nostro corpo, richiedendo potenzialmente dosi multiple. Il trattamento può anche essere pericoloso, a volte innescando una violenta risposta immunitaria che danneggia gli organi. Poi c'è il fattore costo. Le terapie CAR T sono fuori portata per la maggior parte delle persone: una singola dose ha un prezzo di centinaia di migliaia di dollari per i trattamenti contro il cancro.

Nonostante questi problemi, la squadra sta andando avanti con cautela.

"Con le cellule CAR T, hai il potenziale per ottenere questo trattamento, e poi è tutto," disse Amore Vegas. Per le malattie croniche legate all’età, questo è un potenziale cambiamento di vita. "Pensa ai pazienti che necessitano di cure più volte al giorno invece di ricevere un'infusione, e poi sei a posto per più anni."

Immagine di credito: Cellule senescenti (blu) in campioni di tessuto pancreatico sano di un vecchio topo trattato con cellule T CAR da cucciolo / Cold Spring Harbor Laboratory

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