All'inizio del XX secolo il dottor Alois Alzheimer notò strani cambiamenti in un cervello appena asportato. Il cervello apparteneva a una donna di 20 anni che aveva perso gradualmente la memoria e aveva lottato con il sonno, con una maggiore aggressività e infine con paranoia.

Al microscopio, il suo cervello era disseminato di grovigli di grumi proteici. Curiosamente, bolle lucenti di grasso si erano accumulate anche all'interno delle cellule cerebrali, ma non erano neuroni, le cellule cerebrali che scintillano di elettricità e sono alla base dei nostri pensieri e ricordi. Invece, le sacche di grasso si accumulano nelle cellule cerebrali di supporto chiamate glia.

Gli scienziati ritengono da tempo che i cluster di proteine ​​tossiche causino o esacerbano la malattia di Alzheimer. Decenni di lavoro volti ad abbattere questi grumi sono per lo più falliti, guadagnandosi il soprannome di “cimitero dei sogni”. C'è stata una vittoria recente. All'inizio del 2023, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato un farmaco contro l'Alzheimer che rallenta leggermente il declino cognitivo inibendo i grumi proteici, sebbene in mezzo molte polemiche sulla sua sicurezza.

Un numero crescente di esperti sta esplorando altri modi per combattere il disturbo del consumo di mente. Il dottor Tony Wyss-Coray di Stanford ritiene che una risposta possa provenire dalla fonte originale; Le prime descrizioni di bolle di grasso all'interno delle cellule gliali di Alois Alzheimer, ma con una svolta genetica moderna.

In un nuovo studio, il team ha preso di mira le bolle di grasso come potenziale fattore scatenante del morbo di Alzheimer. Utilizzando tessuto cerebrale donato da persone affette dalla malattia, hanno individuato un tipo di cellula particolarmente vulnerabile ai depositi di grasso: la microglia, le principali cellule immunitarie del cervello.

Non tutte le persone con Alzheimer avevano microglia eccessivamente grasse. Coloro che lo hanno fatto ospitavano una variante specifica di un gene, chiamata APOE4. Gli scienziati sanno da tempo che l'APOE4 aumenta il rischio di Alzheimer, ma il motivo è rimasto un mistero.

Le bolle di grasso potrebbero essere la risposta. Le cellule microgliali prodotte in laboratorio da persone con APOE4 accumulavano rapidamente bolle e le riversavano sulle cellule vicine. Quando trattati con liquidi contenenti bolle, i neuroni sani hanno sviluppato i classici segni della malattia di Alzheimer.

I risultati svelano un nuovo legame tra i fattori di rischio genetici per l'Alzheimer e le bolle di grasso nelle cellule immunitarie del cervello, secondo il team ha scritto nel loro articolo.

"Ciò apre una nuova strada per lo sviluppo terapeutico", ha affermato il dottor Michal Haney dell'Università della Pennsylvania, che non era coinvolto nello studio. detto New Scientist.

Il gene dell'oblio

Due tipi di proteine ​​sono state al centro della ricerca sull'Alzheimer.

Uno è la beta-amiloide. Queste proteine ​​iniziano come filamenti sottili, ma gradualmente si afferrano l'un l'altro e formano grandi grumi che intasano la parte esterna dei neuroni. Un altro colpevole è il tau. Normalmente innocuo, il tau alla fine forma grovigli all'interno dei neuroni che non possono essere facilmente scomposti.

Insieme, le proteine ​​inibiscono le normali funzioni dei neuroni. Dissolvere o bloccare questi grumi dovrebbe, in teoria, ripristinare la salute neuronale, ma la maggior parte dei trattamenti ha mostrato un miglioramento minimo o nullo della memoria o della cognizione negli studi clinici.

Nel frattempo, studi sull’intero genoma hanno scoperto che un gene chiamato APOE è un regolatore genetico della malattia. È disponibile in molteplici varianti: APOE2 è protettivo, mentre APOE4 aumenta il rischio di malattia fino a 12 volte, guadagnandosi il soprannome di “dimenticare il gene.” Gli studi lo sono in corso per fornire geneticamente varianti protettive che eliminino le conseguenze negative dell’APOE4. I ricercatori sperano che questo approccio possa fermare la memoria o i deficit cognitivi prima che si verifichino.

Ma perché alcune varianti APOE sono protettive e altre no? La colpa potrebbe essere delle bolle di grasso.

Gastronomia cellulare

La maggior parte delle cellule contiene piccole bolle di grasso. Soprannominate "goccioline lipidiche", sono un essential fonte di energia. Le bolle interagiscono con altri componenti cellulari per controllare il metabolismo di una cellula.

Ogni bolla ha un nucleo di grassi disposti in modo intricato circondato da un "involucro trasparente" molecolare flessibile. Le goccioline lipidiche possono crescere o ridursi rapidamente di dimensioni per tamponare i livelli tossici di molecole di grasso nella cellula e dirigere le risposte immunitarie contro le infezioni nel cervello.

L'APOE è un gene importante che regola queste goccioline lipidiche. Il nuovo studio ha chiesto se i depositi di grasso siano la ragione per cui l'APOE4 aumenta il rischio di malattia di Alzheimer.

Il team ha prima mappato tutte le proteine ​​in diversi tipi di cellule nei tessuti cerebrali donati da persone con Alzheimer. Alcuni avevano la pericolosa variante APOE4; altri avevano APOE3, che non aumenta il rischio di malattia. In tutto, il team ha analizzato circa 100,000 cellule, inclusi neuroni e una miriade di altri tipi di cellule cerebrali, come le cellule immunitarie microgliali.

Confrontando i risultati delle due varianti genetiche, il team ha riscontrato una netta differenza. Le persone con APOE4 avevano livelli molto più elevati di un enzima che genera goccioline lipidiche, ma solo nella microglia. Le goccioline raccolte attorno al nucleo, che ospita il nostro materiale genetico, sono simili alla prima descrizione dei depositi di grasso di Alois Alzheimer.

Le goccioline lipidiche hanno anche aumentato i livelli di proteine ​​pericolose nell'Alzheimer, tra cui l'amiloide e la tau. In un test cognitivo standard condotto sui topi, un numero maggiore di goccioline lipidiche era correlato a prestazioni peggiori. Come gli esseri umani, i topi con la variante APOE4 avevano molte più microglia grasse rispetto a quelli con la variante APOE3 “neutra” e le cellule immunitarie avevano livelli più elevati di infiammazione.

Sebbene le goccioline si accumulassero all’interno della microglia, danneggiavano facilmente anche i neuroni vicini.

In un test, il team ha trasformato le cellule della pelle di persone con APOE4 in uno stato simile alle cellule staminali. Con una dose specifica di sostanze chimiche, hanno spinto le cellule a svilupparsi in neuroni con il genotipo APOE4.

Hanno quindi raccolto le secrezioni delle microglia con livelli alti o bassi di goccioline lipidiche e hanno trattato i neuroni ingegnerizzati con i liquidi. Le secrezioni con bassi livelli di bolle di grasso non hanno danneggiato le cellule. Ma i neuroni a cui sono state somministrate dosi elevate di goccioline lipidiche hanno rapidamente trasformato la tau, una classica proteina dell'Alzheimer, nella sua forma patogena. Alla fine, questi neuroni morirono.

Questa non è la prima volta che si verificano bolle di grasso legati al morbo di Alzheimer, ma ora abbiamo una comprensione più chiara del perché. Le goccioline lipidiche si accumulano nella microglia con APOE4, trasformando queste cellule in uno stato infiammatorio che danneggia i neuroni vicini, portandoli potenzialmente alla morte. Lo studio si aggiunge al lavoro recente che evidenziava le risposte immunitarie irregolari nel cervello come una delle principali cause dell'Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.

Non è ancora chiaro se l'abbassamento dei livelli delle goccioline lipidiche possa alleviare i sintomi dell'Alzheimer nelle persone con APOE4, ma il team è ansioso di provarci.

Una via è quella di inibire geneticamente l'enzima che crea le goccioline lipidiche nella microglia APOE4. Un'altra opzione è quella di utilizzare farmaci per attivare il sistema di smaltimento integrato nella cellula, in pratica una bolla piena di acido, per abbattere le bolle di grasso. Si tratta di una strategia ben nota, precedentemente utilizzata per distruggere i grumi di proteine ​​tossiche, ma potrebbe essere rielaborata per eliminare le goccioline lipidiche.

"I nostri risultati suggeriscono un legame tra i fattori di rischio genetici per la malattia di Alzheimer e l'accumulo di goccioline lipidiche nella microglia... fornendo potenzialmente strategie terapeutiche per la malattia di Alzheimer", ha scritto il team nel loro articolo.

Come passo successivo, stanno esplorando se la variante protettiva APOE2 può contrastare l’accumulo di goccioline lipidiche nella microglia e, forse, alla fine salvare la memoria e la cognizione del cervello.

Immagine di credito: Richard Watts, PhD, Università del Vermont e Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/