Il progetto genetico umano è ingannevolmente semplice. I nostri geni sono strettamente avvolti in 46 strutture a forma di X chiamate cromosomi. Creati dall'evoluzione, trasportano il DNA e si replicano quando le cellule si dividono, garantendo la stabilità del nostro genoma per generazioni.

Nel 1997, uno studio ha rovinato il programma dell’evoluzione. Per la prima volta, un team ha creato un cromosoma umano artificiale utilizzando l'ingegneria genetica. Quando consegnato in una cellula umana in una capsula di Petri, il cromosoma artificiale si comportava in modo molto simile alle sue controparti naturali. Si è replicato quando le cellule si sono divise, dando origine a cellule umane con 47 cromosomi.

State tranquilli, l'obiettivo non era quello di far evolvere artificialmente la nostra specie. Piuttosto, i cromosomi artificiali possono essere utilizzati per trasportare grandi quantità di materiale genetico umano o strumenti di modifica genetica nelle cellule. Rispetto agli attuali sistemi di consegna – portatori di virus o nanoparticelle – i cromosomi artificiali possono incorporare molto più DNA sintetico.

In teoria, potrebbero essere progettati per trasportare geni terapeutici in persone con disturbi genetici o aggiungerne di protettivi contro il cancro.

Eppure, nonostante oltre due decenni di ricerca, la tecnologia deve ancora diventare mainstream. Una sfida è che i brevi segmenti di DNA che si collegano per formare i cromosomi si uniscono una volta all’interno delle cellule, rendendo difficile prevedere come si comporteranno i geni.

Questo mese, un nuovo studio dell'Università della Pennsylvania ha cambiato la ricetta vecchia di 25 anni e ha costruito una nuova generazione di cromosomi artificiali. Rispetto ai loro predecessori, i nuovi cromosomi sono più facili da progettare e utilizzano segmenti di DNA più lunghi che non si aggregano una volta all'interno delle cellule. Sono anche dei grandi portatori, che in teoria potrebbero trasportare materiale genetico grossomodo grande quanto il più grande cromosoma del lievito nelle cellule umane.

"In sostanza, abbiamo effettuato una revisione completa del vecchio approccio alla progettazione e alla consegna dell'HAC [cromosoma artificiale umano]", ha affermato l'autore dello studio, il dottor Ben Black. disse in un comunicato stampa.

“È probabile che il lavoro rinvigorisca gli sforzi per ingegnerizzare cromosomi artificiali sia negli animali che nelle piante”, ha scritto il dottor R. Kelly Dawe dell'Università della Georgia, che non è stato coinvolto nello studio.

Forma di Lei

Dal 1997, i genomi artificiali sono diventati una biotecnologia consolidata. Sono stati utilizzati per riscrivere il DNA di batteri, lieviti e piante, producendo cellule in grado di sintetizzare farmaci salvavita o mangiare plastica. Potrebbero anche aiutare gli scienziati a comprendere meglio le funzioni delle misteriose sequenze di DNA disseminate nel nostro genoma.

La tecnologia ha portato anche alla nascita dei primi organismi sintetici. Alla fine del 2023, gli scienziati ha rivelato cellule di lievito con metà dei geni sostituiti da DNA artificiale, il team spera di poter personalizzare alla fine ogni singolo cromosoma. All'inizio di quest'anno, un altro studio parti rielaborate del cromosoma di una pianta, ampliando ulteriormente i confini degli organismi sintetici.

E armeggiando con le strutture dei cromosomi, ad esempio tagliando regioni sospettate di essere inutili, possiamo capire meglio come funzionano normalmente, il che potrebbe portare a trattamenti per le malattie.

L'obiettivo della costruzione di cromosomi artificiali umani non è quello di progettare cellule umane sintetiche. Piuttosto, il lavoro ha lo scopo di far avanzare la terapia genica. Gli attuali metodi per trasportare geni terapeutici o strumenti di editing genetico nelle cellule si basano su virus o nanoparticelle. Ma questi vettori hanno una capacità di carico limitata.

Se gli attuali veicoli per le consegne sono come barche a vela, i cromosomi umani artificiali sono come navi mercantili, con la capacità di trasportare una gamma di geni molto più ampia e ampia.

Il problema? Sono difficili da costruire. A differenza dei cromosomi dei batteri o dei lieviti, che sono di forma circolare, i nostri cromosomi sono come una “X”. Al centro di ciascuno c'è un hub proteico chiamato centromero che consente al cromosoma di separarsi e replicarsi quando una cellula si divide.

In un certo senso, il centromero è come un bottone che mantiene intatti i pezzi di tessuto sfilacciati, i bracci del cromosoma. Gli sforzi precedenti per costruire cromosomi artificiali umani si sono concentrati su queste strutture, estraendo lettere di DNA che potrebbero esprimere proteine ​​all’interno delle cellule umane per ancorare i cromosomi. Tuttavia, queste sequenze di DNA si attaccavano rapidamente a se stesse come un nastro biadesivo, terminando in palline che rendevano difficile alle cellule l’accesso ai geni aggiunti.

Uno dei motivi potrebbe essere che le sequenze di DNA sintetico erano troppo corte, rendendo inaffidabili i componenti dei mini-cromosomi. Il nuovo studio ha testato l’idea progettando un assemblaggio di cromosomi umani molto più grande di prima.

Otto è il numero fortunato

Invece di un cromosoma a forma di X, il team ha progettato il cromosoma artificiale umano come un cerchio, compatibile con la replicazione nel lievito. Il cerchio conteneva ben 760,000 coppie di lettere del DNA, circa 1/200 della dimensione di un intero cromosoma umano.

All'interno del cerchio c'erano le istruzioni genetiche per creare un centromero più robusto, il "bottone" che mantiene intatta la struttura del cromosoma e può farla replicare. Una volta espresso all'interno di una cellula di lievito, il bottone ha reclutato il macchinario molecolare del lievito per costruire un cromosoma artificiale umano sano.

Nella sua forma circolare iniziale nelle cellule di lievito, il cromosoma umano sintetico potrebbe poi essere trasmesso direttamente nelle cellule umane attraverso un processo chiamato fusione cellulare. Gli scienziati hanno rimosso gli “involucri” attorno alle cellule di lievito con trattamenti chimici, consentendo ai componenti delle cellule, compreso il cromosoma artificiale, di fondersi direttamente nelle cellule umane all'interno delle piastre di Petri.

Come gli extraterrestri benevoli, i cromosomi sintetici aggiunti si integrarono felicemente nelle loro cellule ospiti umane. Invece di raggrupparsi in detriti nocivi, i cerchi si sono raddoppiati a forma di otto, con il centromero che li teneva insieme. I cromosomi artificiali coesistevano felicemente con quelli nativi a forma di X, senza cambiare le loro normali funzioni.

Per la terapia genica, è essenziale che eventuali geni aggiunti rimangano all'interno del corpo anche durante la divisione delle cellule. Questo vantaggio è particolarmente importante per le cellule che si dividono rapidamente come il cancro, che possono adattarsi rapidamente alle terapie. Se un cromosoma sintetico fosse ricco di geni noti che sopprimono il cancro, potrebbe tenere sotto controllo tumori e altre malattie attraverso generazioni di cellule.

I cromosomi umani artificiali hanno superato il test. Hanno reclutato proteine ​​dalle cellule ospiti umane per aiutarle a diffondersi mentre le cellule si dividevano, conservando così i geni artificiali per generazioni.

Una rinascita

Molto è cambiato dai primi cromosomi artificiali umani.

Gli strumenti di editing genetico, come CRISPR, hanno reso più semplice riscrivere il nostro modello genetico. I meccanismi di rilascio che prendono di mira organi o tessuti specifici sono in aumento. Ma i cromosomi sintetici potrebbero riconquistare l’attenzione.

A differenza dei portatori virali, il veicolo di consegna più spesso utilizzato per terapie geniche o editor genetici, i cromosomi artificiali non possono entrare nel nostro genoma e interrompere la normale espressione genetica, il che li rende potenzialmente molto più sicuri.

La tecnologia presenta però delle vulnerabilità. I cromosomi ingegnerizzati spesso vengono ancora persi quando le cellule si dividono. I geni sintetici posizionati vicino al centromero – il “pulsante” del cromosoma – possono anche interrompere la capacità del cromosoma artificiale di replicarsi e separarsi quando le cellule si dividono.

Ma per Dawe, lo studio ha implicazioni più ampie delle sole cellule umane. I principi di reingegnerizzazione dei centromeri mostrati in questo studio potrebbero essere utilizzati per il lievito ed essere potenzialmente “applicabili a tutti i regni” degli organismi viventi.

Il metodo potrebbe aiutare gli scienziati a modellare meglio le malattie umane o a produrre farmaci e vaccini. Più in generale, “potrebbe presto essere possibile includere cromosomi artificiali come parte di un kit di strumenti in espansione per affrontare le sfide globali legate all’assistenza sanitaria, al bestiame e alla produzione di cibo e fibre”, ha scritto.

Immagine di credito: Warren Umoh / Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/03/26/human-artificial-chromosomes-could-ferry-tons-more-dna-cargo-into-cells/