La natura ha una ricetta fissa per produrre proteine.

Triplette di lettere del DNA si traducono in 20 molecole chiamate amminoacidi. Questi elementi costitutivi di base vengono poi variamente legati insieme nella vertiginosa serie di proteine ​​che costituisce tutti gli esseri viventi. Le proteine ​​formano i tessuti del corpo, li rivitalizzano quando danneggiati e dirigono i processi intricati mantenendo il funzionamento interno del nostro corpo come macchine ben oliate.

Lo studio della struttura e dell’attività delle proteine ​​può far luce sulle malattie, promuovere lo sviluppo di farmaci e aiutarci a comprendere processi biologici complessi, come quelli in atto nel cervello o l’invecchiamento. Le proteine ​​stanno diventando essenziali anche in contesti non biologici, come ad esempio nella produzione di biocarburanti rispettosi del clima.

Eppure, con soli 20 elementi costitutivi molecolari, l’evoluzione ha sostanzialmente posto un limite a ciò che le proteine ​​possono fare. E se potessimo espandere il vocabolario della natura?

Progettando nuovi amminoacidi non presenti in natura e incorporandoli nelle cellule viventi, le proteine ​​esotiche potrebbero fare di più. Ad esempio, l’aggiunta di aminoacidi sintetici ai farmaci a base proteica – come quelli per l’immunoterapia – potrebbe modificare leggermente la loro struttura in modo che durino più a lungo nel corpo e sono più efficaci. Nuove proteine ​​aprono anche la porta a nuove reazioni chimiche che masticano la plastica o materiali più facilmente degradabili con proprietà diverse.

Ma c'è un problema. Gli amminoacidi esotici non sono sempre compatibili con il meccanismo di una cellula.

Un nuovo studio in Natura, guidato dall'esperto di biologia sintetica Dr. Jason Chin presso il Laboratorio di Biologia Molecolare del Medical Research Council di Cambridge, nel Regno Unito, ha avvicinato un po' il sogno. Utilizzando uno schermo molecolare di nuova concezione, hanno trovato e inserito quattro amminoacidi esotici in una proteina all'interno delle cellule batteriche. Uno dei preferiti dall'industria per sfornare insulina e altri farmaci a base di proteine, i batteri hanno prontamente accettato come propri gli elementi costitutivi esotici.

Tutti i componenti appena aggiunti sono diversi da quelli naturali della cellula, il che significa che le aggiunte non hanno interferito con le normali funzioni della cellula.

"È un grande risultato inserire queste nuove categorie di amminoacidi nelle proteine", ha affermato il dottor Chang Liu dell'Università della California, Irvine, che non ha preso parte allo studio. detto Scienze.

Uno stallo sintetico

Aggiungere amminoacidi esotici a un essere vivente è un incubo.

Immaginate la cellula come una città, con più “distretti” che svolgono le proprie funzioni. Il nucleo, a forma di nocciolo di albicocca, ospita il nostro progetto genetico registrato nel DNA. Al di fuori del nucleo, le fabbriche di proteine ​​chiamate ribosomi si producono. Nel frattempo, i messaggeri dell'RNA ronzano tra i due come treni ad alta velocità che trasportano le informazioni genetiche da trasformare in proteine.

Come il DNA, l'RNA ha quattro lettere molecolari. Ogni combinazione di tre lettere forma una “parola” che codifica un amminoacido. Il ribosoma legge ogni parola e richiama in fabbrica l'amminoacido associato utilizzando molecole di RNA di trasferimento (tRNA) per afferrarlo.

Le molecole di tRNA sono fatte su misura per raccogliere particolari aminoacidi con una sorta di “colla” proteica altamente specifica. Una volta trasportato nel ribosoma, l'amminoacido viene staccato dalla sua molecola trasportatrice e cucito in una stringa di amminoacidi che si arriccia in forme proteiche complesse.

Chiaramente, l’evoluzione ha creato un sofisticato sistema per la produzione delle proteine. Non sorprende che l'aggiunta di componenti sintetici non sia semplice.

Negli anni '1980, scienziati ha trovato un modo per attaccare gli amminoacidi sintetici a un trasportatore all'interno di una provetta. Più recentemente, lo hanno fatto incorporato amminoacidi innaturali nelle proteine ​​all'interno delle cellule batteriche dirottando le loro stesse fabbriche interne senza influenzare la normale funzione cellulare.

Al di là dei batteri, Chin e colleghi in precedenza tRNA hackerato e la sua “colla” corrispondente, chiamata tRNA sintetasi, per aggiungere una proteina esotica alle cellule cerebrali del topo.

Riprogrammare il meccanismo di costruzione delle proteine ​​della cellula, senza romperlo, richiede un delicato equilibrio. La cellula ha bisogno di trasportatori di tRNA modificati per catturare nuovi amminoacidi e trascinarli nel ribosoma. Il ribosoma deve quindi riconoscere l'amminoacido sintetico come proprio e unirlo in una proteina funzionale. Se uno dei due passaggi inciampa, il sistema biologico ingegnerizzato fallisce.

Espansione del codice genetico

Il nuovo studio si è concentrato sul primo passo: progettare trasportatori migliori per gli amminoacidi esotici.

Il team ha prima mutato i geni della proteina “colla” e ha generato milioni di potenziali versioni alternative. Ognuna di queste varianti potrebbe potenzialmente aggrapparsi a blocchi di edifici esotici.

Per restringere il campo, si sono rivolti alle molecole di tRNA, i trasportatori degli amminoacidi. Ogni trasportatore di tRNA era contrassegnato con un frammento di codice genetico che si attaccava alle proteine ​​​​mutate "collante" come un amo da pesca. Lo sforzo ha trovato otto coppie promettenti tra milioni di strutture potenziali. Un altro screening si è concentrato su un gruppo di proteine ​​“collanti” in grado di agganciarsi a diversi tipi di elementi costitutivi di proteine ​​artificiali, compresi quelli molto diversi da quelli naturali.

Il team ha poi inserito i geni che codificano per queste proteine Escherichia coli cellule batteriche, una delle preferite per testare ricette di biologia sintetica.

Nel complesso, otto proteine ​​“collanti” hanno caricato con successo amminoacidi esotici nel meccanismo naturale di produzione delle proteine ​​dei batteri. Molti dei mattoni sintetici avevano strane strutture portanti generalmente non compatibili con i ribosomi naturali. Ma con l’aiuto del tRNA ingegnerizzato e delle proteine ​​“collanti”, i ribosomi hanno incorporato quattro amminoacidi esotici in nuove proteine.

I risultati “espandono la portata chimica del codice genetico” per creare nuovi tipi di materiali, ha spiegato il team nel loro articolo.

A Whole New World

Gli scienziati hanno già trovato centinaia di aminoacidi esotici. È probabile che modelli di intelligenza artificiale come AlphaFold o RoseTTAFold e le loro varianti ne generino ancora di più. Trovare trasportatori e proteine ​​“collanti” corrispondenti è sempre stato un ostacolo.

Il nuovo studio stabilisce un metodo per accelerare la ricerca di nuove proteine ​​designer con proprietà insolite. Per ora, il metodo può incorporare solo quattro aminoacidi sintetici. Ma gli scienziati stanno già immaginandone l’uso.

I farmaci proteici ottenuti da questi aminoacidi esotici hanno una forma diversa rispetto alle loro controparti naturali, proteggendoli dalla decomposizione all'interno del corpo. Ciò significa che durano più a lungo e riduce la necessità di dosi multiple. Un sistema simile potrebbe produrre nuovi materiali come la plastica biodegradabile che, analogamente alle proteine, si basa anche sull’unione dei singoli componenti.

Per ora, la tecnologia si basa sulla tolleranza del ribosoma verso gli amminoacidi esotici, che può essere imprevedibile. Successivamente, il team vuole modificare il ribosoma stesso per tollerare meglio gli amminoacidi strani e i loro trasportatori. Stanno anche cercando di creare materiali simili alle proteine, costituiti interamente da aminoacidi sintetici, che potrebbero aumentare la funzione dei tessuti viventi.

“Se potessimo codificare l’insieme ampliato di elementi costitutivi nello stesso modo in cui possiamo codificare le proteine, allora potremmo trasformare le cellule in fabbriche viventi per la sintesi codificata di polimeri per qualsiasi cosa, dai nuovi farmaci ai materiali”, disse Chin in una precedente intervista. "È un campo super entusiasmante."

Immagine di credito: Istituto nazionale delle allergie e delle malattie infettive, Istituto nazionale della sanità

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/01/23/scientists-coax-bacteria-into-making-exotic-proteins-not-found-in-nature/