A 20. század fordulóján Dr. Alois Alzheimer különös változásokat észlelt egy frissen eltávolított agyban. Az agy egy 50 éves nőé volt, aki fokozatosan elvesztette emlékezetét, és alvással, fokozott agresszióval és végül paranoiával küszködött.
A mikroszkóp alatt az agya fehérjecsomók gubancával volt tele. Érdekes módon fényes zsírbuborékok is felhalmozódtak az agysejtekben, de ezek nem voltak neuronok – azok az agysejtek, amelyek elektromossággal szikráznak, és gondolataink és emlékeink mögött állnak. Ehelyett a zsíros tasakok a glia nevű támogató agysejtekben épültek fel.
A tudósok régóta úgy gondolják, hogy a toxikus fehérjecsoportok Alzheimer-kórhoz vezetnek vagy súlyosbítják. Több évtizedes munka, amelynek célja ezeknek a csomóknak a lebontása volt, többnyire kudarcot vallott – ez a törekvés az „álmok temetője” becenevet nyerte el. Nemrég volt egy győzelem. 2023 elején, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága jóváhagyott egy Alzheimer-gyógyszert, amely kissé lassította a kognitív hanyatlást a fehérjecsomók gátlásával, bár sok vita biztonsága felett.
Egyre több szakértő keres más módszereket az elmeevési zavar elleni küzdelemre. A stanfordi Dr. Tony Wyss-Coray úgy gondolja, hogy a válasz az eredeti forrásból származhat; Alois Alzheimer első leírása a gliasejteken belüli zsírbuborékokról – de modern genetikai csavarral.
In egy új tanulmány, a csapat a zsírbuborékokat célozta meg, mint az Alzheimer-kór lehetséges mozgatórugóját. A betegségben szenvedőktől származó adományozott agyszövetek felhasználásával azonosítottak egy sejttípust, amely különösen érzékeny a zsírlerakódásokkal szemben – a mikrogliát, az agy fő immunsejtjeit.
Nem minden Alzheimer-kóros embernek volt túl zsíros mikroglia. Azok, akik igen, egy gén egy speciális változatát, az APOE4-et hordozták magukban. A tudósok régóta tudják, hogy az APOE4 növeli az Alzheimer-kór kockázatát, de ennek oka továbbra is rejtély maradt.
A zsíros buborékok lehet a válasz. Az APOE4-ben szenvedő emberektől származó, laboratóriumban előállított mikrogliasejtek gyorsan felhalmozták a buborékokat, és a szomszédos sejtekre lökték őket. A buborékokat tartalmazó folyadékkal való kezelés során az egészséges idegsejtek az Alzheimer-kór klasszikus tüneteit mutatták ki.
Az eredmények új összefüggést tárnak fel az Alzheimer-kór genetikai kockázati tényezői és az agy immunsejtjeiben lévő zsírbuborékok között. írt papírjukban.
"Ez új utat nyit a terápiás fejlesztés előtt" - mondta Dr. Michal Haney, a Pennsylvaniai Egyetem munkatársa, aki nem vett részt a tanulmányban. mondta New Scientist.
A felejtő gén
Kétféle fehérje állt az Alzheimer-kutatás középpontjában.
Az egyik a béta-amiloid. Ezek a fehérjék szálkás szálakból indulnak ki, de fokozatosan megragadják egymást, és nagy csomókat képeznek, amelyek a neuronok külsejét felhalmozzák. A másik bűnös tau. Általában ártalmatlan, a tau végül olyan gubancokat képez az idegsejtekben, amelyeket nem lehet könnyen lebontani.
A fehérjék együttesen gátolják a normál neuronfunkciókat. Ezen csomók feloldása vagy blokkolása elméletileg helyreállítja a neuronok egészségét, de a legtöbb kezelés minimális vagy egyáltalán nem javított a memória vagy a megismerés terén a klinikai vizsgálatok során.
Eközben az egész genomra kiterjedő vizsgálatok azt találták, hogy az APOE nevű gén a betegség genetikai szabályozója. Többféle változatban kapható: az APOE2 védő, míg APOE4 akár 12-szeresére növeli a betegségek kockázatát – ezzel elnyerte a „becenevet”elfelejtő gén.” A tanulmányok azok úton hogy genetikailag olyan protektív variánsokat szállítsanak, amelyek eltüntetik az APOE4 negatív következményeit. A kutatók azt remélik, hogy ez a megközelítés megállíthatja a memória vagy a kognitív hiányosságokat, mielőtt azok bekövetkeznének.
De miért védenek egyes APOE-változatok, míg mások nem? A zsíros buborékok lehetnek a felelősek.
Sejtgasztronómia
A legtöbb sejt kis zsírbuborékokat tartalmaz. A „lipidcseppeknek” nevezett ők egy alapvető energiaforrás. A buborékok kölcsönhatásba lépnek más sejtösszetevőkkel, hogy szabályozzák a sejt anyagcseréjét.
Minden buborékban bonyolultan elrendezett zsírok találhatók, amelyeket egy rugalmas molekuláris „ragasztófólia” vesz körül. A lipidcseppek mérete gyorsan növekedhet vagy csökkenhet, hogy pufferelje a zsírmolekulák toxikus szintjét a sejtben, és irányítsa az immunválaszt a fertőzések ellen az agyban.
Az APOE egy fő gén, amely szabályozza ezeket a lipidcseppeket. Az új tanulmány azt kérdezte, vajon a zsírlerakódások az okai annak, hogy az APOE4 növeli az Alzheimer-kór kockázatát.
A csapat először feltérképezte az összes fehérjét az Alzheimer-kóros emberektől adományozott agyszövetek különböző típusú sejtjeiben. Néhányuknak a veszélyes APOE4 változata volt; másoknak APOE3 volt, ami nem növeli a betegség kockázatát. Összességében a csapat nagyjából 100,000 XNUMX sejtet elemzett – beleértve a neuronokat és számtalan más agysejttípust, például az immunsejtek mikrogliáját.
A két genetikai változat eredményeit összehasonlítva a csapat éles különbséget talált. Az APOE4-ben szenvedőkben sokkal magasabb volt egy olyan enzim szintje, amely lipidcseppeket generál, de csak a mikrogliában. A mag körül összegyűlt cseppecskék – amely genetikai anyagunknak otthont ad – hasonlóak Alois Alzheimer-féle zsírlerakódások első leírásához.
A lipidcseppek növelték az Alzheimer-kórban előforduló veszélyes fehérjék, köztük az amiloid és a tau szintjét is. Egy standard kognitív tesztben egereken több lipidcsepp korrelált a rosszabb teljesítménnyel. Az emberekhez hasonlóan az APOE4 variánssal rendelkező egerekben is sokkal több zsíros mikroglia volt, mint a „semleges” APOE3-mal rendelkező egerekben, és az immunsejtek magasabb szintű gyulladást mutattak.
Bár a cseppek felhalmozódtak a mikroglia belsejében, könnyen károsították a közeli neuronokat.
Egy teszt során a csapat az APOE4-ben szenvedő emberek bőrsejtjeit őssejtszerű állapotba alakította át. A vegyszerek meghatározott dózisával rábökték a sejteket, hogy APOE4 genotípusú neuronokká fejlődjenek.
Ezután összegyűjtötték a magas vagy alacsony szintű lipidcseppeket tartalmazó mikroglia váladékot, és folyadékkal kezelték a mesterséges neuronokat. Az alacsony zsírbuborék-tartalmú váladék nem károsította a sejteket. De a magas lipidcseppeket tartalmazó dózisú neuronok gyorsan megváltoztatták a tau-t – egy klasszikus Alzheimer-fehérjét – betegséget okozó formájába. Végül ezek a neuronok elhaltak.
Nem ez az első eset, hogy zsíros buborékok jelennek meg összefüggésbe hozható az Alzheimer-kórral, de most már jobban megértjük, miért. A lipidcseppek felhalmozódnak a mikrogliákban az APOE4-gyel, és ezeket a sejteket olyan gyulladásos állapotba alakítják át, amely károsítja a közeli neuronokat – ami potenciálisan halálukhoz vezethet. A tanulmány kiegészíti azt a közelmúltbeli munkát, amely rávilágít az agy szabálytalan immunválaszaira, mint az Alzheimer-kór és más neurodegeneratív betegségek fő mozgatójára.
Egyelőre nem világos, hogy a lipidcseppek szintjének csökkentése enyhítheti-e az Alzheimer-kór tüneteit az APOE4-ben szenvedő betegeknél, de a csapat szívesen próbálkozik.
Az egyik út az APOE4 mikroglia lipidcseppjeit létrehozó enzim genetikai gátlása. Egy másik lehetőség az, hogy gyógyszerek segítségével aktiválják a sejt beépített ártalmatlanító rendszerét – alapvetően egy savval teli buborékot – a zsírbuborékok lebontására. Ez egy jól ismert stratégia, amelyet korábban használtak a mérgező fehérjecsomók elpusztítására, de átdolgozható a lipidcseppek eltávolítására.
"Eredményeink azt sugallják, hogy az Alzheimer-kór genetikai kockázati tényezői és a mikroglia lipidcseppek felhalmozódása között fennáll a kapcsolat, ami potenciálisan terápiás stratégiákat biztosít az Alzheimer-kór számára" - írta a kutatócsoport közleményében.
Következő lépésként azt vizsgálják, hogy a védő APOE2-változat meg tudja-e akadályozni a lipidcseppek felhalmozódását a mikrogliákban, és esetleg megmentheti-e az agy memóriáját és megismerését.
- SEO által támogatott tartalom és PR terjesztés. Erősödjön még ma.
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Erősítse meg magát. Hozzáférés itt.
- PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Felerősített tudás. Hozzáférés itt.
- PlatoESG. Carbon, CleanTech, Energia, Környezet, Nap, Hulladékgazdálkodás. Hozzáférés itt.
- PlatoHealth. Biotechnológiai és klinikai vizsgálatok intelligencia. Hozzáférés itt.
- Forrás: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/
