Oncotarget 46 के मुद्दे के लिए कवर चित्र 6, "एक SARS-CoV-2 स्यूडोवायरस की स्थापना जो लेंटिवायरल कोर के आवरण पर SPIKE प्रोटीन वेरिएंट को व्यक्त करती है, मानव वायुमार्ग उपकला कोशिकाओं या फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं का संक्रमण, और प्राथमिक मानव कोशिकाओं पर संक्रामकता के MEKi क्षीणन का प्रदर्शन, “MEK में प्रकाशित” अवरोधक ACE2, pERK, pRb की सेलुलर अभिव्यक्ति को कम करते हैं जबकि NK-मध्यस्थता साइटोटोक्सिसिटी को उत्तेजित करते हैं और SARS-CoV-2 संक्रमण से संबंधित सूजन संबंधी साइटोकिन्स को कम करते हैं।झोउ, एट अल द्वारा। जिसमें बताया गया कि नेचुरल किलर कोशिकाएं और जन्मजात-प्रतिरक्षा ट्राईल रूपांतरित और वायरल-संक्रमित कोशिकाओं को दबा देती हैं।

कुछ मानव कोशिकाओं में, रेमेडिसविर ACE2-प्रमोटर लूसिफ़ेरेज़-रिपोर्टर अभिव्यक्ति, ACE2 mRNA और प्रोटीन को बढ़ाता है, और ACE2 अभिव्यक्ति MEKi द्वारा क्षीण होती है।

रेमेडिसविर और एमईकेआई से उपचारित सीरम-वंचित और उत्तेजित कोशिकाओं में हमने पीआरबी, पीईआरके और एसीई2 अभिव्यक्ति के बीच सहसंबंध देखा, जो एसीई2 विनियमन में प्रोलिफेरेटिव राज्य और एमएपीके मार्ग की भूमिका का समर्थन करता है।

एक लेंटीवायरल कोर और उसके आवरण पर SARS-CoV-2 D2 या G614 SPIKE प्रोटीन के साथ छद्म रूप वाले SARS-CoV-614 वायरस ने मानव ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं, छोटे वायुमार्ग उपकला कोशिकाओं, या फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित किया और MEKi ने छद्म वायरस की संक्रामकता को दबा दिया।

ऑनकोटारगेट लेखक एनके कोशिकाओं को उत्तेजित करने, सूजन संबंधी साइटोकिन्स को रोकने और SARS-CoV-2 संक्रमण के लिए मेजबान-कारकों को अवरुद्ध करने के लिए MEKi के साथ एक दवा वर्ग-प्रभाव दिखाते हैं, जिससे मानव कोशिकाओं के SARS-CoV-2-S स्यूडोवायरस संक्रमण का दमन भी होता है।

ऑनकोटारगेट लेखक एनके कोशिकाओं को उत्तेजित करने, सूजन संबंधी साइटोकिन्स को रोकने और SARS-CoV-2 संक्रमण के लिए मेजबान-कारकों को अवरुद्ध करने के लिए MEKi के साथ एक दवा वर्ग-प्रभाव दिखाते हैं, जिससे मानव कोशिकाओं के SARS-CoV-2-S स्यूडोवायरस संक्रमण का दमन भी होता है।

द ब्राउन यूनिवर्सिटी के डॉ. वाफिक एस. एल-डेरी ने कहा, "कोरोना वायरस 2 (SARS-CoV-2) संक्रमण तेजी से घातक वयस्क श्वसन संकट सिंड्रोम (ARDS) में बदल जाता है, जो विशेष रूप से बुजुर्गों या कई सहवर्ती स्थितियों वाले लोगों में उच्च मृत्यु दर से जुड़ा होता है।"

यह स्पष्ट है कि जबकि मेजबान प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया रोगियों को गंभीर रूप से बीमार बनाती है, प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं सहित मेजबान जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली वायरल-संक्रमित कोशिकाओं से लड़ने और उन्हें खत्म करने में शामिल होती है।

पिछले 25 वर्षों में लेखकों ने इस जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली मार्ग का अध्ययन किया है जिसका उपयोग प्रतिरक्षा प्रणाली रूपांतरित और कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ वायरल-संक्रमित कोशिकाओं को खत्म करने के लिए करती है।

इस प्रकार, उनका लक्ष्य SARS-CoV-2 संक्रमण की शुरुआत में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ाने के लिए मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बेहतर ढंग से समझना और संशोधित करना था, जबकि रोग के अंत में होने वाली गंभीर सूजन को कम करना था।

चूंकि रेमडेसिविर को अस्पताल में भर्ती होने की दर को कम करने और गंभीर सीओवीआईडी ​​​​-19 संक्रमण वाले रोगियों में मृत्यु दर को कम करने के लिए दिखाया गया है, इसलिए उन्होंने अनुमान लगाया कि ACE2 और TMPRSS2 के निषेध के माध्यम से कोशिकाओं में वायरल प्रवेश को दबाने से SARS-CoV-2 संक्रमण का प्रसार कम हो जाएगा। COVID-19- रोगी और यह जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली और रेमेडिसविर जैसे एंटीवायरल को प्रारंभिक संक्रमण को अधिक प्रभावी ढंग से दबाने की अनुमति देगा।

उनके परिणाम बताते हैं कि MEK अवरोधक, एक वर्ग के रूप में, ACE2 और TMPRSS2 जैसे मेजबान SARS-CoV-2 संक्रामक कारकों को दबा देते हैं, और अकेले या रेमेडिसविर के साथ संयोजन में, सूजन संबंधी साइटोकिन्स के दमन और उत्तेजना के साथ-साथ जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली गतिविधि होती है। प्राकृतिक हत्यारी कोशिका गतिविधि।

एल-डेरी रिसर्च टीम ने अपने ऑनकोटारगेट प्रायोरिटी रिसर्च पेपर में निष्कर्ष निकाला कि इस पांडुलिपि के डेटा के आधार पर आगे के प्रीक्लिनिकल प्रयोगों के साथ-साथ MEKi परिणामों के नैदानिक ​​​​अनुवाद पर विचार करना उचित हो सकता है।

कुछ खुले प्रश्नों में इस बात की अधिक विस्तृत समझ शामिल है कि MAPK मार्ग ACE2 को कैसे सक्रिय करता है, मानव कोशिकाओं की वास्तविक SARS-CoV-2 संक्रामकता पर MEKi के प्रभावों के लिए अधिक प्रत्यक्ष साक्ष्य, और COVID-19 संक्रमण फैलने पर उनके प्रभावों के लिए अधिक साक्ष्य शामिल हैं। प्रीक्लिनिकल मॉडल.

क्लिनिक में, इस विचार का परीक्षण करने के लिए कि MEKi शरीर की एनके कोशिकाओं और गंभीर संक्रमण से पहले वायरल रूप से संक्रमित कोशिकाओं पर अधिक प्रभावी ढंग से हमला करने के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा तंत्र।

MEKi / एंटीवायरल एजेंटों जैसे कि रेमेडिसविर के मूल्यांकन पर विचार किया जा सकता है, जो संभावित रूप से अनुकूल दवा इंटरैक्शन का सुझाव देते हैं जो संक्रामकता को दबाने, सूजन संबंधी साइटोकिन्स को दबाने, एनके सेल गतिविधि की उत्तेजना और ट्राईल-मध्यस्थ साइटोटॉक्सिसिटी के दमन की कमी की अनुमति दे सकते हैं।

ये प्रभाव एंटीवायरल एजेंटों को सीओवीआईडी ​​​​-19 संक्रमण को कम करने या अवरुद्ध करने के लिए अधिक शक्तिशाली रोग दमन प्राप्त करने में मदद कर सकते हैं जो प्रारंभिक या कम गंभीर सीओवीआईडी ​​​​-19 रोग वाले रोगियों में चिकित्सीय दृष्टिकोण के रूप में उपयोग किया जा सकता है।

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