20वीं सदी के अंत में, डॉ. एलोइस अल्जाइमर ने ताज़ा निकाले गए मस्तिष्क में अजीबोगरीब बदलाव देखे। मस्तिष्क एक 50 वर्षीय महिला का था, जो धीरे-धीरे अपनी याददाश्त खोती गई और नींद, बढ़ती आक्रामकता और अंततः व्यामोह से जूझती रही।
माइक्रोस्कोप के तहत, उसका मस्तिष्क प्रोटीन गुच्छों की उलझनों से भरा हुआ था। दिलचस्प बात यह है कि मस्तिष्क कोशिकाओं के अंदर वसा के चमकदार बुलबुले भी जमा हो गए थे, लेकिन वे न्यूरॉन्स नहीं थे - मस्तिष्क कोशिकाएं जो बिजली से चमकती हैं और हमारे विचारों और यादों का आधार बनती हैं। इसके बजाय, ग्लिया नामक मस्तिष्क कोशिकाओं को सहारा देने वाली फैटी थैली का निर्माण होता है।
वैज्ञानिकों ने लंबे समय से सोचा है कि जहरीले प्रोटीन क्लस्टर अल्जाइमर रोग का कारण बनते हैं या उसे बढ़ा देते हैं। इन गुच्छों को तोड़ने के उद्देश्य से किया गया दशकों का काम ज्यादातर विफल रहा है - इस प्रयास को "सपनों का कब्रिस्तान" उपनाम मिला है। हाल ही में एक जीत हुई है. 2023 की शुरुआत मेंअमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन ने अल्जाइमर की एक दवा को मंजूरी दे दी है जो प्रोटीन के गुच्छों को रोककर संज्ञानात्मक गिरावट को थोड़ा धीमा कर देती है, हालांकि इसके बीच बहुत विवाद इसकी सुरक्षा पर.
विशेषज्ञों की बढ़ती संख्या दिमाग खाने के विकार से लड़ने के अन्य तरीकों की खोज कर रही है। स्टैनफोर्ड के डॉ. टोनी वाइस-कोरे सोचते हैं कि उत्तर मूल स्रोत से आ सकता है; एलोइस अल्जाइमर का ग्लिया कोशिकाओं के अंदर वसायुक्त बुलबुले का पहला विवरण - लेकिन एक आधुनिक आनुवंशिक मोड़ के साथ।
In एक नए अध्ययन, टीम ने अल्जाइमर रोग के संभावित चालक के रूप में फैटी बुलबुले को लक्षित किया। विकार से ग्रस्त लोगों से दान किए गए मस्तिष्क के ऊतकों का उपयोग करते हुए, उन्होंने एक कोशिका प्रकार की पहचान की जो विशेष रूप से वसायुक्त जमाव-माइक्रोग्लिया, मस्तिष्क की मुख्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रति संवेदनशील है।
अल्जाइमर से पीड़ित सभी लोगों में अत्यधिक वसायुक्त माइक्रोग्लिया नहीं था। जिन लोगों में APOE4 नामक जीन का एक विशिष्ट प्रकार मौजूद था। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि APOE4 अल्जाइमर के खतरे को बढ़ाता है, लेकिन इसका कारण एक रहस्य बना हुआ है।
वसायुक्त बुलबुले इसका उत्तर हो सकते हैं। APOE4 वाले लोगों की लैब-निर्मित माइक्रोग्लिया कोशिकाएं तेजी से बुलबुले जमा करती हैं और उन्हें पड़ोसी कोशिकाओं पर उगल देती हैं। जब बुलबुले वाले तरल पदार्थ से इलाज किया गया, तो स्वस्थ न्यूरॉन्स में अल्जाइमर रोग के शास्त्रीय लक्षण विकसित हुए।
टीम ने कहा कि परिणाम अल्जाइमर के आनुवंशिक जोखिम कारकों और मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में वसायुक्त बुलबुले के बीच एक नई कड़ी को उजागर करते हैं। लिखा था उनके पेपर में.
पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय के डॉ. माइकल हैनी, जो अध्ययन में शामिल नहीं थे, ने कहा, "यह चिकित्सीय विकास के लिए एक नया रास्ता खोलता है।" बोला था न्यू साइंटिस्ट.
भूलने वाला जीन
अल्जाइमर अनुसंधान के केंद्र में दो प्रकार के प्रोटीन रहे हैं।
एक है बीटा-एमिलॉयड. ये प्रोटीन पतले धागों के रूप में शुरू होते हैं, लेकिन धीरे-धीरे वे एक-दूसरे को पकड़ लेते हैं और बड़े गुच्छों का निर्माण करते हैं जो न्यूरॉन्स के बाहरी हिस्से को गंदा कर देते हैं। दूसरा दोषी है ताऊ. आम तौर पर अहानिकर, ताऊ अंततः न्यूरॉन्स के अंदर उलझनें बनाता है जिन्हें आसानी से नहीं तोड़ा जा सकता है।
साथ में, प्रोटीन सामान्य न्यूरॉन कार्यों को बाधित करते हैं। इन गुच्छों को विघटित या अवरुद्ध करने से, सिद्धांत रूप में, न्यूरोनल स्वास्थ्य को बहाल किया जाना चाहिए, लेकिन अधिकांश उपचारों ने नैदानिक परीक्षणों में स्मृति या अनुभूति में न्यूनतम या कोई सुधार नहीं दिखाया है।
इस बीच, जीनोम-व्यापी अध्ययनों से पता चला है कि एपीओई नामक जीन रोग का आनुवंशिक नियामक है। यह कई प्रकारों में आता है: APOE2 सुरक्षात्मक है, जबकि APOE4 बीमारी का ख़तरा 12 गुना तक बढ़ जाता है—इसका उपनाम "" पड़ता हैभूलने वाला जीन।” अध्ययन हैं चल आनुवंशिक रूप से सुरक्षात्मक वेरिएंट प्रदान करने के लिए जो APOE4 के नकारात्मक परिणामों को मिटा देते हैं। शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि यह दृष्टिकोण स्मृति या संज्ञानात्मक घाटे को होने से पहले ही रोक सकता है।
लेकिन कुछ एपीओई वेरिएंट सुरक्षात्मक क्यों हैं, जबकि अन्य नहीं? वसायुक्त बुलबुले इसके लिए जिम्मेदार हो सकते हैं।
सेलुलर गैस्ट्रोनॉमी
अधिकांश कोशिकाओं में वसा के छोटे-छोटे बुलबुले होते हैं। इन्हें "लिपिड बूंदें" कहा जाता है आवश्यक ऊर्जा स्रोत। कोशिका के चयापचय को नियंत्रित करने के लिए बुलबुले अन्य सेलुलर घटकों के साथ बातचीत करते हैं।
प्रत्येक बुलबुले में जटिल रूप से व्यवस्थित वसा का एक कोर होता है जो एक लचीले आणविक "क्लिंग रैप" से घिरा होता है। कोशिका में वसा अणुओं के विषाक्त स्तर को नियंत्रित करने और मस्तिष्क में संक्रमण के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को निर्देशित करने के लिए लिपिड बूंदें तेजी से आकार में बढ़ या सिकुड़ सकती हैं।
एपीओई इन लिपिड बूंदों को नियंत्रित करने वाला एक प्रमुख जीन है। नए अध्ययन में पूछा गया कि क्या वसा जमा होने के कारण APOE4 अल्जाइमर रोग का खतरा बढ़ाता है।
टीम ने सबसे पहले अल्जाइमर से पीड़ित लोगों से दान किए गए मस्तिष्क के ऊतकों में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में मौजूद सभी प्रोटीनों की मैपिंग की। कुछ में खतरनाक APOE4 वैरिएंट था; अन्य में APOE3 था, जिससे बीमारी का खतरा नहीं बढ़ता। कुल मिलाकर, टीम ने लगभग 100,000 कोशिकाओं का विश्लेषण किया - जिनमें न्यूरॉन्स और असंख्य अन्य मस्तिष्क कोशिका प्रकार, जैसे कि प्रतिरक्षा कोशिका माइक्रोग्लिया शामिल हैं।
दो आनुवंशिक वेरिएंट के परिणामों की तुलना करने पर, टीम को एक बड़ा अंतर मिला। APOE4 वाले लोगों में एंजाइम का स्तर कहीं अधिक था जो लिपिड बूंदें उत्पन्न करता है, लेकिन केवल माइक्रोग्लिया में। नाभिक के चारों ओर एकत्रित बूंदें - जिसमें हमारी आनुवंशिक सामग्री होती है - एलोइस अल्जाइमर के वसा जमाव के पहले विवरण के समान।
लिपिड की बूंदों ने अल्जाइमर रोग में अमाइलॉइड और ताऊ सहित खतरनाक प्रोटीन के स्तर को भी बढ़ा दिया। चूहों में एक मानक संज्ञानात्मक परीक्षण में, अधिक लिपिड बूंदों का खराब प्रदर्शन से संबंध था। मनुष्यों की तरह, APOE4 वैरिएंट वाले चूहों में "तटस्थ" APOE3 वाले चूहों की तुलना में कहीं अधिक फैटी माइक्रोग्लिया था, और प्रतिरक्षा कोशिकाओं में सूजन का स्तर अधिक था।
हालाँकि बूंदें माइक्रोग्लिया के अंदर जमा हो गईं, लेकिन उन्होंने आस-पास के न्यूरॉन्स को भी आसानी से नुकसान पहुंचाया।
एक परीक्षण में, टीम ने APOE4 वाले लोगों की त्वचा कोशिकाओं को स्टेम सेल जैसी अवस्था में बदल दिया। रसायनों की एक विशिष्ट खुराक के साथ, उन्होंने कोशिकाओं को APOE4 जीनोटाइप के साथ न्यूरॉन्स में विकसित होने के लिए प्रेरित किया।
फिर उन्होंने उच्च या निम्न स्तर की लिपिड बूंदों के साथ माइक्रोग्लिया से स्राव एकत्र किया और तरल पदार्थ के साथ इंजीनियर न्यूरॉन्स का इलाज किया। वसायुक्त बुलबुले के निम्न स्तर वाले स्राव ने कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुंचाया। लेकिन न्यूरॉन्स को लिपिड बूंदों की उच्च खुराक देने से तेजी से ताऊ - एक क्लासिक अल्जाइमर प्रोटीन - अपने रोग पैदा करने वाले रूप में बदल गया। आख़िरकार, ये न्यूरॉन्स ख़त्म हो गए।
यह पहली बार नहीं है जब वसायुक्त बुलबुले बने हों अल्जाइमर रोग से जुड़ा हुआ है, लेकिन अब हमें इसकी स्पष्ट समझ है कि ऐसा क्यों है। लिपिड की बूंदें APOE4 के साथ माइक्रोग्लिया में जमा हो जाती हैं, इन कोशिकाओं को एक सूजन की स्थिति में बदल देती हैं जो आस-पास के न्यूरॉन्स को नुकसान पहुंचाती हैं - जिससे संभवतः उनकी मृत्यु हो जाती है। यह अध्ययन अल्जाइमर और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के प्रमुख चालक के रूप में मस्तिष्क में अनियमित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को उजागर करने वाले हालिया काम में शामिल है।
यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि लिपिड बूंदों के स्तर को कम करने से एपीओई4 वाले लोगों में अल्जाइमर के लक्षणों से राहत मिल सकती है या नहीं, लेकिन टीम प्रयास करने के लिए उत्सुक है।
एक मार्ग आनुवंशिक रूप से उस एंजाइम को रोकना है जो APOE4 माइक्रोग्लिया में लिपिड बूंदें बनाता है। एक अन्य विकल्प वसायुक्त बुलबुले को तोड़ने के लिए कोशिका की अंतर्निहित निपटान प्रणाली - मूल रूप से, एसिड से भरा बुलबुला - को सक्रिय करने के लिए दवाओं का उपयोग करना है। यह एक सुप्रसिद्ध रणनीति है जिसका उपयोग पहले विषाक्त प्रोटीन गुच्छों को नष्ट करने के लिए किया जाता था, लेकिन लिपिड बूंदों को साफ़ करने के लिए इसे फिर से काम में लाया जा सकता है।
टीम ने अपने पेपर में लिखा, "हमारे निष्कर्ष माइक्रोग्लियल लिपिड ड्रॉपलेट संचय के साथ अल्जाइमर रोग के लिए आनुवंशिक जोखिम कारकों के बीच एक लिंक का सुझाव देते हैं...संभवतः अल्जाइमर रोग के लिए चिकित्सीय रणनीति प्रदान करते हैं।"
अगले चरण के रूप में, वे यह पता लगा रहे हैं कि क्या सुरक्षात्मक APOE2 वैरिएंट माइक्रोग्लिया में लिपिड बूंदों के संचय को विफल कर सकता है, और शायद, अंततः मस्तिष्क की स्मृति और अनुभूति को बचा सकता है।
छवि क्रेडिट: रिचर्ड वाट्स, पीएचडी, वर्मोंट विश्वविद्यालय और फेयर न्यूरोइमेजिंग लैब, ओरेगन स्वास्थ्य और विज्ञान विश्वविद्यालय
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