Toutes les cellules vivantes s'alimentent en cajolant des électrons énergétiques d'un côté d'une membrane à l'autre. Les mécanismes membranaires pour y parvenir sont, en un sens, une caractéristique de la vie aussi universelle que le code génétique. Mais contrairement au code génétique, ces mécanismes ne sont pas les mêmes partout : les deux catégories de cellules les plus simples, les bactéries et les archées, ont des membranes et des complexes protéiques pour produire de l'énergie qui sont chimiquement et structurellement dissemblables. Ces différences font qu'il est difficile de deviner comment les toutes premières cellules ont satisfait leurs besoins énergétiques.

Ce mystère a conduit Nick lane, professeur de biochimie évolutive à l'University College de Londres, à une hypothèse peu orthodoxe sur l'origine de la vie. Et si la vie apparaissait dans un environnement géologique où des gradients électrochimiques à travers de minuscules barrières se produisaient naturellement, soutenant une forme primitive de métabolisme pendant que les cellules telles que nous les connaissons évoluaient ? Un endroit où cela pourrait être possible s'est suggéré : des évents hydrothermaux alcalins sur le fond marin profond, à l'intérieur de formations rocheuses très poreuses qui ressemblent presque à des éponges minéralisées.

Lane a exploré cette idée provocatrice dans une variété du journal papiers, et il en a parlé dans certains de ses livres, comme La question vitale, où il a écrit : "Le métabolisme du carbone et de l'énergie est piloté par des gradients de protons, exactement ce que les évents fournissaient gratuitement." Il décrit l'idée plus en détail pour le grand public dans son dernier livre, Transformer : la chimie profonde de la vie et de la mort. Selon lui, le métabolisme est au cœur de la vie et l'information génétique en émerge naturellement plutôt que l'inverse. Lane pense que les implications de cette inversion touchent presque tous les grands mystères de la biologie, y compris la nature du cancer et du vieillissement.

La théorie de Lane n'est encore qu'une parmi tant d'autres dans le domaine décousu des études sur l'origine de la vie. Beaucoup sinon la plupart des scientifiques soutiennent les théories selon lesquelles la vie a commencé avec mélanges autoréplicatifs of ARN et autres molécules, et qu'il est né sur ou près de la surface de la Terre, nourri par la lumière du soleil. Les études sur les cheminées hydrothermales comme creusets de la vie ont explosé ces dernières décennies, mais certaines d'entre elles favorisent évents volcaniques en eau douce, et non des évents profonds sur le fond marin. Pourtant, bien que l'explication de Lane ne réponde pas à toutes les questions sur le début de la vie, elle aborde les questions difficiles sur la façon dont la synthèse à forte intensité énergétique de protéines et d'autres biomolécules essentielles aurait pu se produire.

La recherche sur la façon dont le besoin d'énergie a influencé et contraint l'évolution de la vie a toujours été un thème central de la carrière de Lane en tant que scientifique - avec plus de 100 articles dans des revues à comité de lecture à son actif - et écrivain scientifique. Lane a reçu le prix 2015 de la Biochemical Society pour ses contributions aux sciences de la vie et, en 2016, la Royal Society of London lui a remis son Prix ​​Michael Faraday pour son excellence dans la communication scientifique au public.

Quanta a récemment parlé avec Lane chez lui à Londres par vidéoconférence. L'interview a été condensée et modifiée pour plus de clarté.

Votre livre soutient que le flux d'énergie et de matière structure l'évolution de la vie et c'est ainsi que le métabolisme "conjure les gènes à l'existence. » Quelle est la raison la plus convaincante de penser que le métabolisme, et non l'information génétique, a évolué en premier ?

La vision puriste de «l'information d'abord» est le monde de l'ARN, où un processus dans l'environnement fabrique des nucléotides, et les nucléotides passent par un processus qui les relie en chaînes polymères. Ensuite, nous avons une population d'ARN, et ils inventent tout, parce qu'ils sont capables à la fois de catalyser des réactions et de se copier. Mais alors comment les ARN ont-ils inventé tout le métabolisme, les cellules, la structure spatiale, etc. ? Les gènes ne font pas cela même aujourd'hui. Les cellules viennent des cellules, et les gènes accompagnent le trajet. Alors pourquoi les gènes le feraient-ils au tout début ?

Et comment feraient-ils ? Disons qu'il y a 10 étapes dans une voie biochimique, et qu'une étape en elle-même n'est pas très utile. Il faudrait que chaque produit d'une filière soit utile pour qu'elle évolue, ce qui n'est pas le cas. Il semble si difficile d'évoluer ne serait-ce qu'une seule voie.

Quelle est l'alternative?

L'alternative est que ces choses se produisent spontanément dans des conditions favorables, et que vous obtenez de très petites quantités d'interconversion d'un intermédiaire à l'autre intermédiaire tout au long de cette voie. Ce ne serait pas beaucoup, et ce ne serait pas très rapide par rapport aux réactions catalysées par des enzymes, mais ce serait là. Ensuite, lorsqu'un gène apparaît à un stade ultérieur, il peut catalyser n'importe laquelle de ces étapes, ce qui aura tendance à accélérer l'ensemble de la voie.

Cela rend le problème beaucoup plus facile. Mais cela fait également cette prédiction troublante que toute la chimie de cette voie doit être favorisée. Et puis vous dites cela pour une autre voie et une autre, et cela devient une proposition de plus en plus effrayante que le cœur de la biochimie se trouve être favorisé thermodynamiquement en l'absence de gènes.

Il y a six ou sept ans, ce n'était pas une position facile à tenir, parce qu'il n'y avait vraiment aucune preuve à l'appui. Mais depuis lors, il a été démontré qu'au moins trois ou quatre de ces voies se produisent spontanément et à de faibles niveaux en laboratoire. Toutes les voies ne sont pas complètes, mais des étapes intermédiaires se produisent. Il semble que ce n'est pas une position déraisonnable de dire que les gènes ont vu le jour dans un monde où nous avions déjà un proto-métabolisme assez sophistiqué.

Parlons de la façon dont le proto-métabolisme a pu évoluer dans les cheminées hydrothermales profondes. Qu'y a-t-il dans l'environnement de ventilation qui vous fait penser qu'il a favorisé les débuts de ce que nous appelons le cycle de Krebs, le processus métabolique qui tire son énergie des glucides, des lipides et des protéines ?

Commençons par ce par quoi la vie commence : l'hydrogène et le dioxyde de carbone, qui ne réagissent pas très facilement. Comment la vie les fait-elle réagir ? Comme on le voit dans les mitochondries et dans certaines bactéries, la vie utilise une charge électrique sur la membrane pour transférer des électrons de l'hydrogène sur des protéines fer-soufre comme la ferrédoxine. Ces minuscules amas d'ions fer et d'ions soufre au cœur des protéines anciennes sont comme de petits minéraux. Vous obtenez ces minéraux dans les évents hydrothermaux, et vous obtenez également du dioxyde de carbone et de l'hydrogène, et il y a même de minces barrières dans la roche poreuse avec une charge électrique dessus.

La question est la suivante : cette structure au niveau des évents entraîne-t-elle efficacement la réaction entre le dioxyde de carbone et l'hydrogène ? Et la réponse que nous avons trouvée au cours des deux dernières années au laboratoire est oui, c'est vraiment le cas. Nous n'obtenons pas beaucoup, mais nous en obtenons davantage à mesure que nous commençons à optimiser notre processus, et ce que nous voyons se produire, ce sont des intermédiaires du cycle de Krebs. Et si vous mettez de l'azote, vous obtenez les mêmes acides aminés que la vie utilise.

Cette chimie est donc thermodynamiquement favorisée. Ce sont juste ces premiers pas qui sont récalcitrants, mais les charges électriques sur la cheminée hydrothermale semblent abaisser la barrière à ce premier pas, donc le reste peut arriver. En effet, ce que vous avez est un flux continu de fluides hydrothermaux passant par cette réaction électrochimique, convertissant les gaz de l'environnement en molécules plus organiques, que vous pouvez imaginer se blottir dans les pores semblables à des cellules, se structurant en entités semblables à des cellules et faisant plus d'eux-mêmes. C'est une forme de croissance très grossière, mais elle est réaliste dans ce sens.

Mais alors comment ces premières proto-cellules sont-elles devenues indépendantes des gradients de protons qu'elles recevaient gratuitement dans les cheminées hydrothermales ?

Une grande partie de cela reste spéculative, mais la réponse semble être que vous avez besoin de gènes pour être indépendants. C'est donc une question fondamentale : où et quand les gènes arrivent-ils ?

Nous avons montré que théoriquement, si vous introduisez des séquences aléatoires d'ARN et supposez que les nucléotides qu'elles contiennent peuvent polymériser, vous obtenez de petites chaînes de nucléotides. Disons sept ou huit lettres aléatoires de long, sans aucune information encodée dedans. Il y a deux façons dont cela peut maintenant vraiment vous aider. La première est qu'il agit comme un modèle pour plus d'ARN : il est capable de modéliser une copie exacte de la même séquence, même si cette séquence ne contient aucune information. Mais la deuxième chose qu'il peut faire en principe est d'agir comme un modèle pour les acides aminés. Il existe des modèles d'interactions biophysiques non spécifiques entre les acides aminés et les lettres de l'ARN - les acides aminés hydrophobes sont plus susceptibles d'interagir avec les bases hydrophobes.

Vous avez donc une séquence aléatoire d'ARN qui génère un peptide non aléatoire. Et ce peptide non aléatoire pourrait par hasard avoir une fonction dans une proto-cellule en croissance. Cela pourrait améliorer ou aggraver la croissance de la cellule; cela pourrait aider l'ARN à se répliquer ; il pourrait se lier à des cofacteurs. Ensuite, vous avez la sélection de ce peptide et de la séquence d'ARN qui l'a engendré. Bien qu'il s'agisse d'un système très rudimentaire, cela signifie que nous venons d'entrer dans le monde des gènes, de l'information et de la sélection naturelle.

Nous venons de passer d'un système sans information à un système avec information, sans pratiquement aucun changement dans le système lui-même. Tout ce que nous avons fait, c'est introduire de l'ARN aléatoire. Maintenant, est-ce vrai ? On dit que les plus belles idées peuvent être tuées par de mauvais faits. Et ce n'est peut-être pas vrai, mais il a un pouvoir explicatif si élevé que je ne peux pas croire que ce n'est pas vrai.

Ainsi, dans les cheminées hydrothermales, nous obtenons des intermédiaires du cycle de Krebs. Mais alors, comment se sont-ils tous réunis en un cycle ? Est-il significatif que cela fonctionne comme un cycle plutôt que comme une chaîne linéaire de réactions ?

Nous nous concentrons souvent sur le cycle de Krebs effectuant les mêmes réactions génératrices d'énergie encore et encore. Mais le cycle de Krebs peut fonctionner dans les deux sens. Dans nos mitochondries, il élimine le dioxyde de carbone et l'hydrogène des molécules intermédiaires pour générer une charge électrique sur une membrane pour l'énergie. Dans de nombreuses bactéries anciennes, cependant, il fait exactement le contraire : il utilise la charge électrique d'une membrane pour provoquer des réactions avec le dioxyde de carbone et l'hydrogène afin de fabriquer ces intermédiaires, qui deviennent des précurseurs pour la fabrication des acides aminés nécessaires à la croissance.

Et ce n'est pas seulement dans les bactéries anciennes - nos cellules utilisent toujours le cycle de Krebs pour la biosynthèse aussi. Nous savons depuis les années 1940 que le cycle de Krebs peut parfois tourner en arrière dans nos cellules et que ses molécules intermédiaires sont parfois utilisées comme précurseurs pour la fabrication d'acides aminés. Nos mitochondries équilibrent deux processus opposés, la génération d'énergie et la biosynthèse, en fonction des besoins de nos cellules. Il y a une sorte de yin et de yang à ce sujet.

Le cycle de Krebs n'a jamais vraiment fonctionné comme un véritable cycle sauf dans les cellules les plus énergétiques, comme les muscles de vol des pigeons, où il a été découvert pour la première fois. Dans la plupart des cellules, le cycle de Krebs ressemble plus à un rond-point qu'à un cycle, avec des choses qui entrent et sortent à différents points. Et c'est un rond-point qui peut aller dans les deux sens, donc c'est un peu désordonné.

Comment l'augmentation de l'oxygène était-elle liée à la direction privilégiée des flux métaboliques et à l'évolution des premiers animaux multicellulaires ? 

Les premiers animaux semblent avoir évolué lorsque les niveaux d'oxygène étaient très bas la plupart du temps. Ils rampaient dans une boue pleine de sulfure, comme les gaz d'un égout. Ces premiers vers avaient besoin d'oxygène pour ramper, mais ils avaient aussi besoin de détoxifier tout ce sulfure et de traiter beaucoup de dioxyde de carbone dans leur environnement.

Il m'est apparu que la seule façon d'y parvenir est d'avoir différents types de tissus qui font des tâches différentes. Dès que vous rampez, vous avez besoin de muscles et d'une sorte de système respiratoire. Ce sont deux types de tissus différents, dont l'un doit retenir l'oxygène et le fournir quand vous en avez besoin, tandis que l'autre essaie de fonctionner en l'absence d'oxygène. Ils doivent faire leur biochimie de différentes manières, avec différents flux tout au long de leur cycle de Krebs. Vous êtes en quelque sorte obligé de faire deux ou trois choses à la fois.

Maintenant, en revanche, il y avait ce mystérieux groupe d'organismes simples appelé la faune édiacarienne. Ils vivaient à environ 200 mètres de profondeur dans l'océan et se sont éteints juste avant l'explosion cambrienne il y a environ 540 millions d'années, lorsque les niveaux d'oxygène dans l'environnement ont chuté. La faune édiacarienne n'avait pas beaucoup de différenciation tissulaire et ne pouvait faire qu'une seule chose biochimiquement à la fois. Lorsque les niveaux d'oxygène ont chuté juste avant le Cambrien, ils ne pouvaient pas s'adapter aux nouveaux environnements.

Mais dès que vous avez plusieurs tissus, vous pouvez faire les choses en parallèle. Vous pouvez équilibrer ce que fait ce tissu avec ce que fait ce tissu. Vous ne pouvez pas faire de l'énergie et de la biosynthèse en même temps très facilement - il est plus facile de faire l'un ou l'autre. Ce genre de nous oblige à avoir des métabolismes différents dans différents tissus.

Ainsi, la différenciation tissulaire ne consiste pas seulement à avoir des gènes qui disent : « Cela va devenir un foie » ou « Cela va devenir un tissu nerveux ». Cela permet des modes de vie qui n'étaient tout simplement pas possibles auparavant, et cela a permis aux premiers vers de traverser de mauvaises conditions qui ont tué tout le reste. L'explosion cambrienne s'est produite après cela. Lorsque les niveaux d'oxygène ont finalement augmenté, ces vers glorifiés aux tissus multiples étaient soudainement le seul spectacle en ville.

Cela rejoint certaines de vos idées sur le cancer. Depuis les années 1970, la plupart des établissements biomédicaux travaillant pour guérir et prévenir les cancers se sont concentrés sur les oncogènes. Pourtant, vous affirmez que le cancer n'est pas tant une maladie génomique qu'une maladie métabolique. Pouvez-vous expliquer pourquoi?

Il y a environ 10 ans, la communauté du cancer a été stupéfaite par la découverte que dans certains cancers, des mutations peuvent conduire à des parties du cycle de Krebs en marche arrière. Cela a été un choc car le cycle de Krebs est généralement enseigné comme ne faisant que tourner vers l'avant pour générer de l'énergie. Mais il s'avère que même si une cellule cancéreuse a besoin d'énergie, ce dont elle a encore plus besoin, ce sont des éléments constitutifs à base de carbone pour sa croissance. Ainsi, tout le domaine de l'oncologie a commencé à voir cette inversion du cycle de Krebs comme une sorte de recâblage métabolique qui aide les cellules cancéreuses à se développer.

Cette découverte a également entraîné une réinterprétation du fait que les cellules cancéreuses se développent principalement par ce qu'on appelle la glycolyse aérobie. En effet, les cellules cancéreuses passent de la combustion de l'oxygène dans leurs mitochondries pour la respiration à la fermentation pour l'énergie comme les cellules de levure, même en présence d'oxygène. Lorsque Otto Warburg a rapporté cela il y a près de 100 ans, il s'est concentré sur le côté énergétique. Mais la communauté du cancer considère maintenant que ce changement est une question de croissance. En passant à la glycolyse aérobie pour l'énergie, les cellules cancéreuses libèrent leurs mitochondries à d'autres fins. Les cellules cancéreuses ont des mitochondries biosynthétiques pour fabriquer les éléments constitutifs de la vie.

Il est vrai que vous voyez des mutations oncogènes dans les cancers. Mais les cancers ne sont pas simplement causés par une mutation génétiquement déterministe qui force les cellules à continuer de croître sans s'arrêter. Le métabolisme est également important, car il fournit un environnement permissif pour la croissance. La croissance vient avant les gènes dans ce sens.

Qu'est-ce qui nous rend plus vulnérables au cancer en vieillissant, si ce n'est une accumulation de mutations ?

Je pense que tout dommage à la respiration qui ralentit le cycle de Krebs le rend plus susceptible de s'inverser en biosynthèse. À mesure que nous vieillissons et que nous accumulons toutes sortes de dommages cellulaires, cette partie centrale de notre métabolisme est peut-être plus susceptible de commencer à reculer ou de ne pas avancer aussi efficacement. Cela signifie que nous aurons moins d'énergie; cela signifie que nous commencerons à prendre du poids parce que nous commencerons à transformer le dioxyde de carbone que nous exhalons en molécules organiques. Notre risque de maladies comme le cancer augmente parce que notre métabolisme est sujet à ce type de croissance.

La communauté de la gérontologie parle dans ce sens depuis 10 à 20 ans. Le plus grand facteur de risque pour les maladies liées à l'âge n'est pas les mutations ; c'est être vieux. Si nous pouvions résoudre le processus sous-jacent du vieillissement, nous pourrions guérir la plupart des maladies liées à l'âge. Cela semble terriblement simple à bien des égards. Allons-nous vraiment vivre soudainement à 120 ou 800 ? Je ne vois pas cela se produire de sitôt. Mais alors la question est, pourquoi pas ?

Pourquoi vieillissons-nous ? Qu'est-ce qui cause les dommages cellulaires croissants ?

Nous avons découvert au cours des cinq ou six dernières années que les intermédiaires du cycle de Krebs sont des signaux puissants. Donc, si le cycle ralentit et commence à reculer, alors nous commençons à accumuler des intermédiaires, et des choses comme le succinate commencent à saigner des mitochondries. Ils activent et désactivent des milliers de gènes et modifient l'état épigénétique des cellules. Le vieillissement reflète votre état de métabolisme.

Nous avons tendance à oublier que le métabolisme implique peut-être 20 milliards de réactions par seconde, seconde après seconde, dans chaque cellule de votre corps. Le simple volume de molécules transformées en continu, dans toutes ces voies, y compris jusqu'au cœur du cycle de Krebs, est écrasant. C'est un fleuve inexorable de réactions. On ne peut pas inverser son flux, mais on peut peut-être espérer le canaliser un peu mieux entre les banques.