DALLAS - 22 février 2021 - Des antibiotiques vieux de trois décennies administrés ensemble peuvent bloquer un type de douleur déclenchée par des lésions nerveuses chez un modèle animal, rapportent des chercheurs de UT Southwestern. La découverte, publiée en ligne aujourd'hui dans PNAS, pourrait offrir une alternative aux analgésiques à base d'opioïdes, médicaments sur ordonnance addictifs responsables d'une épidémie d'abus aux États-Unis
Plus de 100 millions d'Américains sont touchés par la douleur chronique, et un quart de ceux-ci souffrent quotidiennement, un fardeau qui coûte environ 600 milliards de dollars en perte de salaire et en frais médicaux chaque année. Pour beaucoup de ces patients - ceux qui ont un cancer, un diabète ou un traumatisme, par exemple - leur douleur est neuropathique, ce qui signifie qu'elle est causée par des dommages aux nerfs sensibles à la douleur.
Pour traiter la douleur chronique, les prescriptions d'analgésiques opioïdes ont augmenté de façon exponentielle depuis la fin des années 1990, entraînant une augmentation des abus et des surdoses. Malgré le besoin désespéré de médicaments contre la douleur plus sûrs, le développement d'un nouveau médicament sur ordonnance prend généralement plus d'une décennie et plus de 2 milliards de dollars selon une étude du Tufts Center for the Study of Drug Development, explique le chef de l'étude Enas S.Kandil, MD, professeur agrégé d'anesthésiologie et de gestion de la douleur à l'UTSW.
Cherchant une alternative aux opioïdes, Kandil et ses collègues de l'UT Southwestern - dont Hesham A. Sadek, MD, Ph.D., professeur de médecine interne, de biologie moléculaire et de biophysique; Mark Henkemeyer, Ph.D., professeur de neurosciences; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., instructeur de médecine interne; et Ping Wang, Ph.D., chercheur postdoctoral - ont exploré le potentiel des médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA).
L'équipe s'est concentrée sur EphB1, une protéine trouvée à la surface des cellules nerveuses, que Henkemeyer et ses collègues ont découvert au cours de sa formation postdoctorale il y a près de trois décennies. La recherche a montré que cette protéine est essentielle pour produire une douleur neuropathique. Les souris génétiquement modifiées pour éliminer tous les EphB1 ne ressentent pas de douleur neuropathique, explique-t-il. Même les souris avec la moitié de la quantité habituelle de cette protéine sont résistantes à la douleur neuropathique, ce qui suggère la promesse d'EphB1 comme cible pour les analgésiques. Malheureusement, aucun médicament connu n'inactive l'EphB1.
En explorant cet angle plus loin, Ahmed a utilisé la modélisation informatique pour scanner une bibliothèque de médicaments approuvés par la FDA, testant si leurs structures moléculaires avaient la bonne forme et la bonne chimie pour se lier à EphB1. Leur recherche a révélé trois tétracyclines, membres d'une famille d'antibiotiques utilisés depuis les années 1970. Ces médicaments - déméclocycline, chlortétracycline et minocycline - ont une longue histoire d'utilisation sûre et des effets secondaires minimes, dit Ahmed.
Pour déterminer si ces médicaments pouvaient se lier à et inactiver EphB1, l'équipe a combiné la protéine et ces médicaments dans des boîtes de Pétri et a mesuré l'activité d'EphB1. Effectivement, chacun de ces médicaments a inhibé la protéine à des doses relativement faibles. En utilisant la cristallographie aux rayons X, Wang a imaginé la structure de EphB1 avec de la chlortétracycline, montrant que le médicament s'insère parfaitement dans une poche dans le domaine catalytique de la protéine, une partie clé nécessaire au fonctionnement de l'EphB1.
Dans trois modèles murins différents de douleur neuropathique, les injections de ces trois médicaments en combinaison ont considérablement émoussé les réactions à des stimuli douloureux tels que la chaleur ou la pression, le triplet obtenant un effet plus important à des doses plus faibles que chaque médicament individuellement. Lorsque les chercheurs ont examiné le cerveau et la moelle épinière de ces animaux, ils ont confirmé que l'EphB1 sur les cellules de ces tissus avait été inactivé, la cause probable de leur résistance à la douleur. Une combinaison de ces médicaments pourrait également atténuer la douleur chez les humains, la prochaine étape de cette recherche, dit Kandil.
«À moins de trouver des alternatives aux opioïdes pour la douleur chronique, nous continuerons à voir une spirale dans l'épidémie d'opioïdes», dit-elle. «Cette étude montre ce qui peut arriver si vous réunissez des scientifiques et des médecins ayant des expériences différentes et d'horizons différents. Nous ouvrons la fenêtre à quelque chose de nouveau. »
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Sadek est titulaire de la Chaire J. Fred Schoellkopf, Jr. en cardiologie. Henkemeyer est titulaire de la chaire Dick et Martha Brooks en recherche sur la croissance nerveuse.
D'autres chercheurs qui ont contribué à cette étude incluent Ngoc Uyen Nhi Nguyen, Yuji Nakada, Ivan Menendez-Montes et Robert Bachoo, tous de UTSW; Yuji Nakada de l'Université de l'Alabama à Birmingham et Muhammad Ismail de l'Université britannique en Egypte.
Cette étude a été financée par le Hamon Center for Regenerative Science and Medicine de l'UT Southwestern Medical Center.
À propos du centre médical UT Southwestern
UT Southwestern, l’un des premiers centres médicaux universitaires du pays, associe une recherche biomédicale pionnière à des soins et à une éducation cliniques exceptionnels. La faculté de l'établissement a reçu six prix Nobel et comprend des membres 23 de l'Académie nationale des sciences, des membres 17 de l'Académie nationale de médecine et des chercheurs du 13 Howard Hughes Medical Institute. Les professeurs à plein temps de plus de 2,500 sont responsables des avancées médicales révolutionnaires et sont résolus à traduire rapidement la recherche scientifique en de nouveaux traitements cliniques. Les médecins du sud-ouest de l'UT fournissent des soins dans environ spécialités 80 à plus de patients hospitalisés 105,000, près des cas dans les salles d'urgence 370,000, et supervisent environ un million de 3 visites ambulatoires par an.
