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Réglementation des produits combinés aux États-Unis 

Tout d’abord, il est important de mentionner que, étant donné que les produits combinés contiennent des éléments soumis à réglementation dans différents cadres, différentes agences de réglementation américaines sont impliquées dans l’évaluation de ces produits. Toutefois, l'une des agences sera responsable de l'évaluation en général (un « centre leader »). Par conséquent, l’évaluation d’un produit combiné comprend plusieurs étapes nécessitant l’implication de plusieurs agences réglementaires. 

Comme décrit par la Food and Drug Administration (FDA ou l'Agence), l'autorité de réglementation du pays, dès la toute première étape du processus de soumission, une partie intéressée à placer son produit combiné sur le marché américain doit analyser le statut réglementaire du produit. et déterminer l'agence appropriée à laquelle une demande doit être initialement soumise. Il est important de mentionner qu'en cas de doute, un demandeur a le droit de demander un retour d'information à l'autorité de régulation au cours d'un processus de pré-soumission. 

Les centres qui pourraient être impliqués dans le processus d'évaluation sont les suivants :

• Le Centre d'évaluation et de recherche sur les médicaments (CDER), responsable des médicaments ;
• Le Centre des Dispositifs et de Santé Radiologique (CDRH), en charge des dispositifs médicaux ;
• Le Centre d'évaluation et de recherche sur les produits biologiques (CBER), qui est respectivement responsable des produits biologiques. 

L'autorité mentionne également que pour garantir l'efficacité des procédures réglementaires, toutes les agences susmentionnées coopèrent entre elles dans le cadre de réunions d'accords sur les produits combinés (CPAM). 

En fonction du mode d'action principal (PMOA) du produit, celui-ci doit être attribué au centre principal approprié qui sera responsable du processus d'examen global, ainsi que de la surveillance et de la réglementation post-commercialisation. La détermination du PMOA est basée sur l'évaluation du mode de fonctionnement du produit combiné et sur l'identification de son élément responsable du mode d'action principal. 

Comme nous l'avons mentionné précédemment, un demandeur peut demander de l'aide pour déterminer le statut réglementaire du produit combiné en question. Selon les orientations respectives, la détermination fournie par l'agence de régulation pourrait être soit contraignante, soit non contraignante – sous forme de clarification. La FDA déclare qu'un demandeur souhaitant obtenir des conseils supplémentaires doit contacter l'Office of Combined Products (OCP). Une fois la nature réglementaire du produit clarifiée, le demandeur peut contacter le responsable de la juridiction produit du centre approprié. 

Pour garantir l'efficacité des procédures réglementaires liées aux produits combinés, ainsi que pour simplifier et accélérer le processus d'examen, la FDA encourage les parties impliquées à suivre les recommandations, notamment celles énumérées ci-dessous :

• Toutes les soumissions liées aux produits combinés doivent être déposées auprès du centre responsable approprié. Si un responsable d'un produit (un sponsor) a certaines inquiétudes quant à la détermination d'un centre chef de file, il devra obtenir des éclaircissements et une classification auprès de l'OCP selon la procédure décrite ci-dessus.
• Les questions soulevées
  par un sponsor lorsqu’il demande des commentaires doit être clair et pertinent. La FDA souligne en outre que ces questions devraient être pertinentes dans le contexte de la phase actuelle de développement du produit. 
• Toute demande déposée par un promoteur doit être accompagnée d'informations suffisantes pour que la FDA puisse évaluer la question et fournir ses commentaires. 
• Toutes les communications avec l'autorité de régulation doivent avoir lieu via le point de contact désigné (POC). Il est important de mentionner que cette approche s'applique même dans le cas où la question ne relève pas de la responsabilité du centre responsable approprié.  

En résumé, l'approche réglementaire adoptée aux États-Unis pour les produits combinés consiste à déterminer le mode d'action principal du produit, puis à l'attribuer au centre concerné en fonction de cette détermination. Un centre leader reste responsable du processus d'examen en général et de toutes les communications avec le demandeur. En règle générale, un demandeur doit déterminer lui-même le statut réglementaire de son produit, mais est également autorisé à contacter les autorités pour obtenir une décision contraignante ou des conseils supplémentaires à prendre en compte. En raison de la participation de plusieurs organismes de réglementation au processus d'examen, son efficacité globale dépend de l'efficacité réelle de la coopération et des interactions entre toutes les parties concernées. 

Règlementation Européenne des Produits Combinés 

Les produits comportant plusieurs éléments différents par leur nature réglementaire sont également soumis à une réglementation particulière au sein de l'Union européenne. La législation applicable fait référence à la notion de combinaison médicament-dispositif (DDC) qui désigne les médicaments qui contiennent un ou plusieurs dispositifs médicaux faisant partie intégrante de la composition, ainsi que les médicaments pour lesquels un ou plusieurs dispositifs médicaux un ou plusieurs composants et/ou composants du dispositif sont nécessaires à l’utilisation du médicament. Il est important de mentionner que le champ d’application de cette notion couvre les dispositifs médicaux faisant partie intégrante ou non du médicament. Cette dernière s'applique dans les cas où les produits sont co-emballés ou inclus dans la documentation mais sont fournis séparément. 

L'autorité reconnaît que le nombre de demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) liées aux produits composés à la fois de médicaments et de dispositifs médicaux a considérablement augmenté. En particulier, ces produits sont principalement utilisés pour garantir le bon dosage en cas d’auto-administration de médicaments en dehors de l’environnement clinique. 

En termes de concepts et de définitions utilisés, il est important de mentionner que tous les produits combinés peuvent être divisés en deux groupes principaux :

1. Les DDC intégraux, qui sont soumis à la réglementation en vertu du Règlement sur les dispositifs médicaux 2017/745 (MDR), comme le prévoient respectivement les articles 1(8) et 1(9). Cette catégorie comprend :
   1. Dispositifs qui, lorsqu'ils sont mis sur le marché ou mis en service, incorporent, en tant que partie interne, une substance qui, si elle était utilisée séparément, serait considérée comme un médicament, à condition que l'action de la substance soit principale.
   2. Dispositifs destinés à administrer un médicament, lorsqu'ils forment un seul produit interne destiné exclusivement à être utilisé dans la combinaison donnée et qui n'est pas réutilisable. Généralement, ces appareils ont des fonctions de mesure, de comptage ou de livraison. 
2. DDC non intégraux – ceux dans lesquels les composants susmentionnés ne sont pas intégrés au cours du processus de fabrication mais doivent être combinés à des fins d’administration. Cette catégorie couvre les situations dans lesquelles les produits sont soit fournis dans un seul emballage (co-packagé), soit référencés les uns dans les autres dans la documentation, même si les appareils eux-mêmes sont fournis séparément. L'autorité souligne en outre que les dispositifs médicaux fournis dans le cadre de DDC non intégrés doivent porter le marquage CE.

Des exemples de dispositifs médicaux qui pourraient être inclus dans les DDC intégrés sont les seringues, stylos et injecteurs préremplis unidose, ou les stylos et injecteurs multidoses contenant une cartouche préremplie, à condition qu'une autre cartouche ne puisse pas être utilisée en raison de la conception de le dispositif. Dans le même temps, les dispositifs d'administration orale, les stylos et injecteurs rechargeables, les nébuliseurs et les vaporisateurs sont des DDC non intégrés. 

Le cadre juridique de l’UE pour les produits combinés repose sur :

• Directive 2001/83/CE (directive sur les produits médicaux, MPD) et règlement 726/2004/E ; et
• Règlement (UE) 2017/745 relatif aux dispositifs médicaux (le Règlement sur les Dispositifs Médicaux, MDR) qui modifie la Directive 2001/83/CE, le Règlement (CE) N° 178/2002 et le Règlement (CE) N° 1223/2009, et qui abroge la Directive 93 /42/CEE (la directive sur les dispositifs médicaux, MDD).

Il est également important de mentionner que la liste fournie ci-dessus n'est pas exhaustive, certains aspects réglementaires liés aux produits combinés pouvant être couverts par d'autres règlements et directives. 

En termes de considérations réglementaires, le principe fondamental applicable aux produits combinés stipule que l'évaluation de l'adéquation d'un dispositif à l'usage auquel il est destiné doit prendre en compte à la fois les aspects qualitatifs pertinents du dispositif lui-même et son utilisation avec le médicament en question. Le niveau de contrôle réglementaire devrait dépendre des risques associés au produit et à son usage prévu, ainsi que des indications d'utilisation. En tant que caractéristique spécifique, il est important de mentionner que les considérations relatives à un médicament doivent inclure l'évaluation de l'impact provoqué par un dispositif médical. 

En règle générale, une demande d'autorisation de mise sur le marché pour un produit combiné doit contenir, entre autres, des preuves suffisantes démontrant que sa partie dispositif médical est conforme aux exigences générales de sécurité et de performance (GSPR) pertinentes. Dans certains cas, l'intervention d'un organisme notifié dûment désigné pour procéder à l'évaluation de la conformité de tels dispositifs pourrait être requise (le cas échéant en raison de la classe du dispositif dans la classification basée sur les risques). 

Comme mentionné précédemment, les produits combinés non intégrés doivent porter un marquage CE confirmant qu'ils sont conformes aux exigences réglementaires respectives. En outre, le demandeur doit également fournir des informations suffisamment détaillées sur l'impact que le dispositif médical inclus dans le produit aurait sur le médicament destiné à être utilisé avec celui-ci. En cas de doute sur le statut réglementaire du produit, le demandeur peut contacter les autorités chargées des dispositifs médicaux pour obtenir des éclaircissements et des conseils complémentaires. 

Lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le demandeur doit fournir des informations sur le dispositif médical en question d'une manière structurée, comme prescrit par le
format électronique de document technique commun (eCTD). En particulier, la soumission doit couvrir tous les aspects liés à la sécurité et à l'efficacité du produit soumis à examen et de chacun de ses composants. En fonction du statut réglementaire du composant du dispositif médical, une déclaration de conformité délivrée par le fabricant ou un certificat de conformité délivré par un organisme notifié peut être exigé pour démontrer la conformité du produit aux exigences réglementaires applicables. Les informations contenues dans la soumission concernant le processus de fabrication, les contrôles applicables et la facilité d'utilisation devraient être suffisantes pour que l'autorité de réglementation puisse évaluer les facteurs liés à la sécurité et aux performances. Par exemple, le demandeur doit fournir des informations détaillées sur la plateforme utilisée, ainsi qu'une justification pour ses utilisateurs en fonction de l'usage prévu du produit. 

Cependant, en raison de la complexité des produits combinés et des nouvelles technologies utilisées, il est important d'évaluer l'applicabilité des principes généraux au cas par cas afin de garantir la sécurité et l'efficacité de tous les composants de ceux-ci. 

En résumé, l’approche adoptée dans l’UE pour les produits combinés repose sur une classification légèrement plus détaillée de ces produits. Une attention particulière doit être accordée à l'impact provoqué par un dispositif médical sur la sécurité et l'efficacité d'un médicament avec lequel il est destiné à être utilisé. Par exemple, cela s’applique dans le cas de dispositifs médicaux destinés à administrer des médicaments – il est important de garantir que le composant du dispositif n’aura pas d’impact négatif sur les caractéristiques des médicaments administrés. 

Réglementation des produits combinés en Chine 

La législation chinoise sur les produits de santé prévoit également des règles et réglementations spéciales à appliquer pour les produits combinés. Selon la définition officielle, un produit combiné médicament-dispositif fait référence à un produit médical composé d’un médicament et d’un dispositif médical et produit comme une seule entité. L'approche à appliquer pour les produits combinés est similaire à celle appliquée dans d'autres juridictions puisqu'elle repose également sur la détermination du mode d'action principal – la façon dont le produit agit et provoque son impact sur le corps humain. Un produit combiné médicament-dispositif qui fonctionne principalement comme un médicament doit être soumis pour examen conformément aux réglementations applicables aux médicaments, tandis que dans le cas du composant du dispositif médical ayant l'impact principal, un cadre réglementaire pour les dispositifs médicaux doit être appliqué en conséquence. Si l'un des composants d'un produit combiné est déjà approuvé pour la commercialisation et l'utilisation en Chine ou dans son pays d'origine, la documentation appropriée doit être dûment fournie par le demandeur. 

L'autorité mentionne également qu'il est de la seule responsabilité du fabricant de garantir la sécurité et l'efficacité du produit lorsqu'il est utilisé aux fins prévues. Si le fabricant a des doutes quant au statut réglementaire du produit en général ou de l'un de ses composants, il peut contacter l'autorité en charge respectivement des médicaments ou des dispositifs médicaux pour obtenir des éclaircissements supplémentaires. Ainsi, la toute première étape du processus de demande devrait inclure la détermination du cadre particulier à appliquer en fonction du mode d'action principal du produit soumis à l'examen. Une fois cette opération effectuée, une partie intéressée par la mise sur le marché d'un dispositif médical (un sponsor) peut demander une autorisation de mise sur le marché pour chacun des composants. La manière dont les autorités respectives interagissent les unes avec les autres garantit un examen rapide et prévisible de la demande soumise. Dans certains cas, le contrôle simultané peut avoir lieu, lorsqu'une des autorités qui reçoit initialement la communication la transfère à une autre. Dans le même temps, l'autorité principale (déterminée en fonction du mode d'action principal) sera responsable du processus d'examen en général, y compris la préparation du rapport final et du résumé de l'évaluation, qui devront ensuite être approuvés par une autre autorité. 

Comme nous l’avons mentionné précédemment, le processus d’enregistrement est basé sur les attributs déterminants des produits combinés médicament-dispositif. Comme prescrit par l'instruction appropriée, la procédure comprend les étapes suivantes :

1. Le demandeur doit s'adresser au Centre de gestion des normes via le système d'information sur la définition des attributs du produit combiné médicament-dispositif. 
2. Le Centre susmentionné procédera à un examen préliminaire pour s'assurer que la candidature soumise répond aux exigences formelles et pourrait être acceptée. En cas de corrections nécessaires, le demandeur disposera de 5 jours ouvrables pour mettre en œuvre ces corrections.
3. Une fois la demande considérée comme complétée et acceptée, le Centre de gestion des normes l'examinera et répondra dans les 20 jours ouvrables. S'il s'avère que des documents supplémentaires sont raisonnablement nécessaires pour compléter l'examen, le demandeur disposera de 60 jours ouvrables pour les fournir, sinon la demande sera retournée. 
4. Si le fabricant a des objections concernant la détermination accordée par le Standard Management Center, il est autorisé à demander un réexamen. Une telle demande doit être déposée dans les 10 jours ouvrables à compter de la date de réception de la réponse initiale. Il est important de mentionner que le contenu d’une telle demande doit être limité au contenu de la demande initiale. La demande de réexamen sera examinée par le Centre de Gestion des Normes dans un délai de 20 jours ouvrables à compter de la date d'acceptation, et la réponse sera fournie via le même système d'information. Ce système pourrait également être utilisé pour toutes les interactions avec le Centre de gestion des normes au cours de l'examen des candidatures, y compris les questions liées à l'état de la candidature, aux notifications de corrections et aux résultats de la définition des attributs. 

La législation chinoise en vigueur sur les produits combinés définit également la portée de la documentation que doit soumettre une partie intéressée lorsqu'elle demande à définir les attributs des produits combinés médicament-dispositif. 

Comme mentionné précédemment, la candidature doit être soumise via le système d’information approprié. Une telle demande doit couvrir les aspects suivants :

1. Description d'un produit soumis à examen, y compris le nom, la composition (dose des ingrédients contenus), la méthode d'association, l'utilisation prévue, le site de contact/le temps de contact avec le patient et d'autres détails raisonnablement nécessaires pour que l'autorité puisse évaluer la sécurité et l'efficacité. du produit. 
2. Description du mécanisme d'action ainsi que les données à l'appui respectives - ces informations seront utilisées pour déterminer le mode d'action principal. 
3. La notice d'utilisation (IFU) à fournir avec le produit. 
4. Indication de la provenance de chaque composant du produit combiné. 
5. Suggestions du demandeur sur la définition des attributs, accompagnées de la documentation et de la justification pertinentes. 

L'objectif principal de l'évaluation initiale d'un produit combiné est de déterminer son mode d'action principal, qui représente le mode d'action unique du produit combiné permettant d'obtenir l'effet thérapeutique le plus important. Une telle détermination sera effectuée sur la base des informations à fournir par le demandeur, y compris les données d'essai. 

Dans le cas où des produits similaires sont déjà mis sur le marché, le demandeur devra
Fournir également des informations sur ces produits, y compris des détails sur leur composition, leur utilisation prévue et d'autres caractéristiques. 

En résumé, l'approche employée en Chine est similaire à celles appliquées dans d'autres juridictions : elle prévoit que plusieurs agences de réglementation seront responsables de l'examen du produit en fonction de son statut. 

Indépendamment des différences entre les cadres nationaux, l'approche réglementaire des produits combinés repose sur la détermination du statut réglementaire du produit en fonction de son mode d'action principal, puis sur son attribution à l'autorité compétente pour examen. La portée de l'examen doit couvrir à la fois les composants médicamenteux et les dispositifs médicaux du produit combiné afin de garantir que ces derniers n'ont pas d'impact négatif sur le médicament et ses caractéristiques.

Sources:

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requesting-fda-feedback-combination-products

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-documentation-medicinal-products-when-used-medical-device-first-version_en.pdf

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210727154135199.html

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