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Modéliser les mécanismes des métastases

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Le cancer métastatique est responsable de la grande majorité de la mortalité par cancer, mais il est difficile pour les scientifiques de prédire quelles cellules achèveront avec succès leur migration de la tumeur primaire à une éventuelle recolonisation dans une région éloignée du corps. Soumises à un large éventail de forces mécaniques et physiques dans la circulation sanguine, les cellules tumorales circulantes peuvent être piégées ou endommagées avant d'avoir terminé leur voyage. De plus, bon nombre des cellules qui survivent et envahissent avec succès un nouveau site entrent dans un état de dormance, se révélant résistantes à la chimiothérapie et devenant des candidates probables pour initier des métastases à un stade avancé.

Une équipe codirigée par Roger Kamm, professeur distingué Cecil et Ida Green de génie biologique et mécanique et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research, et Vivek Shenoy, professeur distingué Eduardo Glandt à la School of Engineering and Applied Sciences à l'Université de Pennsylvanie, a reçu une subvention de 7.8 millions de dollars sur cinq ans des National Institutes of Health (NIH) pour rejoindre un groupe inaugural de centres que le NIH a nommé Metastasis Network (MetNet), pour étudier comment les cellules tumorales métastases s'adaptent aux contraintes mécaniques.

L'équipe comprend des chercheurs de plusieurs institutions, dont Vadim Backman de la Northwestern University, Peter Friedl du MD Anderson Cancer Center et Franziska Michor du Dana-Farber Cancer Institute. La subvention, connue sous le nom de U54, est la sixième subvention de ce type reçue par les chercheurs de l'Institut Koch depuis la création de l'Institut Koch, et la première subvention de ce type à répondre spécifiquement aux défis des métastases, un pilier clé de la stratégie de recherche sur le cancer de l'Institut Koch.

« Même les petites tumeurs primaires perdent des millions de cellules, mais seule une très petite fraction survivra et ensemencera une tumeur métastatique », explique Kamm. "Mais bien que nous ayons beaucoup appris sur les caractéristiques moléculaires qui entraînent les métastases, nous ne savons pas grand-chose sur la façon dont les forces physiques influencent le destin d'une cellule métastatique."

Cette compréhension a été entravée par la difficulté de développer des modèles qui reproduisent fidèlement le processus en plusieurs étapes de la métastase humaine. Cependant, le laboratoire de mécanobiologie de Kamm a développé des plateformes microfluidiques au cours des 15 dernières années dans le but d'étudier divers aspects des maladies vasculaires, du cancer et des maladies neurologiques. La technologie, qui facilite les cultures 3D simultanées de type multicellulaire, a été appliquée à des études sur la fonction de barrière vasculaire, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie d'Alzheimer, entre autres. Dans le cancer, le laboratoire Kamm a utilisé sa plate-forme pour caractériser les processus conduisant aux métastases et les mécanismes physiques par lesquels les cellules tumorales circulantes s'arrêtent dans les plus petits vaisseaux sanguins puis s'extravasent, c'est-à-dire se pressent entre les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins dans tissu d'organe voisin.

Le nouveau centre MetNet combinera les modèles de tissus 3D in vitro du laboratoire Kamm avec des techniques d'imagerie et de calcul in vivo, y compris l'analyse génomique, pour identifier les facteurs de stress physiques qui ont un impact sur les métastases et décrire comment ces facteurs de stress ont un impact sur le destin cellulaire, y compris la mort cellulaire, la dormance ou la prolifération. Les premières études se concentreront sur le cancer du sein triple négatif et le mélanome.

« Nous sommes enthousiasmés par cette subvention car elle rassemble des approches complémentaires et des perspectives disciplinaires pour éclairer les subtilités des processus biomécaniques qui ont un impact profond, mais souvent sous-étudié, sur la santé humaine », a déclaré Kamm.

Shenoy ajoute que « l'intégration de modèles théoriques avec des expériences nous permettra de mieux comprendre quelles sous-populations cellulaires sont capables de faire face aux facteurs de stress mécaniques et pourrait conduire à des traitements innovants ciblant les processus mécano-biologiques dans la cascade métastatique ».

L'extraction des cellules à divers stades de la progression métastatique, puis la réalisation d'un séquençage génomique et d'une imagerie à haute résolution permettront aux chercheurs d'identifier les altérations de l'expression génique avec des causes mécaniques tout au long du processus métastatique. En particulier, l'équipe s'intéresse à l'identification de la manière dont les modifications de la structure de la chromatine - des structures complexes d'ADN et de protéines - peuvent entraîner des altérations de l'expression des gènes lorsque le noyau de la cellule est déformé pendant la circulation et l'extravasation.

L'équipe cherchera également à comprendre pourquoi certains cancers sont plus susceptibles de métastaser dans certains tissus et pas dans d'autres, en étudiant l'hypothèse selon laquelle certains tissus sont plus facilement colonisés par certains cancers car les différences de physiologie entraînent des différences de contraintes mécaniques. L'équipe utilise deux modèles tissulaires qui présentent des environnements physiques très différents pour les cellules tumorales : un tissu hépatique hautement perméable, où la pression artérielle est basse et le sang se déplace lentement, et un tissu cutané plus imperméable, où la pression artérielle est élevée et le sang se déplace plus rapidement.

En plus d'acquérir une compréhension fondamentale de l'impact des facteurs de stress mécaniques sur les métastases, l'équipe MetNet vise à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre les cellules tumorales métastatiques ou dormantes, soit en modifiant l'environnement pour qu'il soit moins propice aux métastases ou en intervenant dans la capacité de la cellule tumorale à survivre et s'adapter à un environnement hostile. Ils s'attendent à étendre leurs recherches à d'autres types de cancer pendant la durée de la subvention.

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Source : https://news.mit.edu/2021/modeling-mechanisms-metastasis-1105

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