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Des ingénieurs conçoivent un moyen d'activer sélectivement les thérapies à l'ARN dans les cellules humaines

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Des chercheurs du MIT et de l'Université Harvard ont conçu un moyen d'activer de manière sélective les thérapies géniques dans les cellules cibles, y compris les cellules humaines. Leur technologie peut détecter des séquences d'ARN messager spécifiques dans les cellules, et cette détection déclenche ensuite la production d'une protéine spécifique à partir d'un transgène ou d'un gène artificiel.

Parce que les transgènes peuvent avoir des effets négatifs et même dangereux lorsqu'ils sont exprimés dans les mauvaises cellules, les chercheurs ont voulu trouver un moyen de réduire les effets hors cible des thérapies géniques. Une façon de distinguer différents types de cellules consiste à lire les séquences d'ARN à l'intérieur, qui diffèrent d'un tissu à l'autre.

En trouvant un moyen de produire un transgène uniquement après avoir « lu » des séquences d'ARN spécifiques à l'intérieur des cellules, les chercheurs ont développé une technologie qui pourrait affiner les thérapies géniques dans des applications allant de la médecine régénérative au traitement du cancer. Par exemple, les chercheurs pourraient potentiellement créer de nouvelles thérapies pour détruire les tumeurs en concevant leur système pour identifier les cellules cancéreuses et produire une protéine toxique juste à l'intérieur de ces cellules, les tuant dans le processus.

"Cela apporte de nouveaux circuits de contrôle au domaine émergent de la thérapie à l'ARN, ouvrant la prochaine génération de thérapies à l'ARN qui pourraient être conçues pour ne s'activer que de manière spécifique à la cellule ou au tissu", a déclaré James Collins, professeur à Termeer. Medical Engineering and Science à l'Institute for Medical Engineering and Science (IMES) et au Département de génie biologique du MIT et auteur principal de l'étude.

Cette approche très ciblée, qui repose sur un élément génétique utilisé par les virus pour contrôler la traduction des gènes dans les cellules hôtes, pourrait aider à éviter certains des effets secondaires des thérapies qui affectent l'ensemble du corps, selon les chercheurs.

Evan Zhao, chercheur au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l'Université Harvard, et Angelo Mao, postdoctorant du MIT et chercheur en technologie au Wyss Institute, sont les principaux auteurs de l'étude, qui paraît aujourd'hui dans Nature Biotechnology.

Détection d'ARN

Les molécules d'ARN messager (ARNm) sont des séquences d'ARN qui codent les instructions pour construire une protéine particulière. Il y a plusieurs années, Collins et ses collègues ont développé un moyen d'utiliser la détection d'ARN comme déclencheur pour stimuler les cellules à produire une protéine spécifique dans les cellules bactériennes. Ce système fonctionne en introduisant une molécule d'ARN appelée « toehold », qui se lie au site de liaison au ribosome d'une molécule d'ARNm qui code pour une protéine spécifique. (Le ribosome est l'endroit où les protéines sont assemblées en fonction des instructions de l'ARNm.) Cette liaison empêche l'ARNm d'être traduit en protéine, car il ne peut pas s'attacher à un ribosome.

Le pied d'ARN contient également une séquence qui peut se lier à une séquence d'ARNm différente qui sert de déclencheur. Si cette séquence d'ARNm cible est détectée, l'orteil relâche son emprise et l'ARNm qui avait été bloqué est traduit en protéine. Cet ARNm peut coder pour n'importe quel gène, comme une molécule reporter fluorescente. Ce signal fluorescent donne aux chercheurs un moyen de visualiser si la séquence d'ARNm cible a été détectée.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont tenté de créer un système similaire qui pourrait être utilisé dans les cellules eucaryotes (non bactériennes), y compris les cellules humaines.

La traduction des gènes étant plus complexe dans les cellules eucaryotes, les composants génétiques qu'elles utilisaient dans les bactéries ne pouvaient pas être importés dans les cellules humaines. Au lieu de cela, les chercheurs ont profité d'un système que les virus utilisent pour détourner les cellules eucaryotes afin de traduire leurs propres gènes viraux. Ce système se compose de molécules d'ARN appelées sites d'entrée internes du ribosome (IRES), qui peuvent recruter des ribosomes et initier la traduction de l'ARN en protéines.

"Ce sont des plis compliqués d'ARN que les virus ont développés pour détourner les ribosomes, car les virus doivent trouver un moyen d'exprimer les protéines", explique Zhao.

Les chercheurs ont commencé avec l'IRES naturel de différents types de virus et les ont conçus pour inclure une séquence qui se lie à un ARNm déclencheur. Lorsque l'IRES modifié est inséré dans une cellule humaine devant un transgène de sortie, il bloque la traduction de ce gène à moins que l'ARNm déclencheur ne soit détecté à l'intérieur de la cellule. Le déclencheur provoque la récupération de l'IRES et permet au gène d'être traduit en protéine.

Thérapeutiques ciblées

Les chercheurs ont utilisé cette technique pour développer des embouts qui pourraient détecter une variété de déclencheurs différents à l'intérieur des cellules humaines et de levure. Premièrement, ils ont montré qu'ils pouvaient détecter l'ARNm codant pour les gènes viraux du virus Zika et du virus SARS-CoV-2. Une application possible pour cela pourrait être la conception de cellules T qui détectent et répondent à l'ARNm viral pendant l'infection, selon les chercheurs.

Ils ont également conçu des molécules capables de détecter l'ARNm de protéines naturellement produites dans les cellules humaines, ce qui pourrait aider à révéler des états cellulaires tels que le stress. À titre d'exemple, ils ont montré qu'ils pouvaient détecter l'expression de protéines de choc thermique, que les cellules fabriquent lorsqu'elles sont exposées à des températures élevées.

Enfin, les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient identifier les cellules cancéreuses en créant des embouts qui détectent l'ARNm de la tyrosinase, une enzyme qui produit un excès de mélanine dans les cellules de mélanome. Ce type de ciblage pourrait permettre aux chercheurs de développer des thérapies qui déclenchent la production d'une protéine qui initie la mort cellulaire lorsque des protéines cancéreuses sont détectées dans une cellule.

"L'idée est que vous seriez en mesure de cibler n'importe quelle signature d'ARN unique et de fournir une thérapeutique", explique Mao. "Cela pourrait être un moyen de limiter l'expression de la biomolécule à vos cellules ou tissus cibles."

La nouvelle technique représente "un saut quantique conceptuel dans le contrôle et la programmation du comportement des cellules des mammifères", déclare Martin Fussenegger, professeur de biotechnologie et de bio-ingénierie à l'ETH Zurich, qui n'a pas participé à la recherche. « Cette nouvelle technologie établit de nouvelles normes selon lesquelles les cellules humaines pourraient être traitées pour détecter et réagir aux virus tels que Zika et SARS-CoV-2. »

Toutes les études réalisées dans cet article ont été réalisées dans des cellules cultivées dans une boîte de laboratoire. Les chercheurs travaillent maintenant sur des stratégies d'administration qui permettraient aux composants ARN du système d'atteindre les cellules cibles dans les modèles animaux.

La recherche a été financée par BASF, les National Institutes of Health, une bourse de recherche de l'American Gastroenterological Association Takeda Pharmaceuticals sur les maladies inflammatoires de l'intestin et le programme Schmidt Science Fellows.

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Source : https://news.mit.edu/2021/rna-therapies-control-human-cells-1028

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