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La collecte de données fait partie intégrante de la conduite des essais cliniques. Avec l’introduction de nouvelles technologies telles que l’apprentissage automatique et l’intelligence artificielle (IA), les données collectées dans le cadre des essais cliniques peuvent potentiellement être « empruntées » et utilisées dans d’autres essais cliniques. Ces données historiques ou synthétiques sont particulièrement utiles dans essais sur des maladies rares avec de faibles populations de patients, en particulier dans les groupes pédiatriques.

Il y a eu des approbations de médicaments antérieures où les données historiques ont été utilisées pour compléter les données sur les médicaments. En 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé AstraZeneca et Merck Koselugo (sélumétinib) pour traiter les enfants atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1). L'approbation était basée sur un essai de phase II qui utilisait respectivement deux ensembles de données historiques provenant d'une précédente étude d'histoire naturelle de la NF1 et d'un groupe placebo d'un essai clinique antérieur sur la NF1 pour un médicament entièrement différent. Les données ont été utilisées pour former un groupe témoin externe composé de 50 patients.

GSK a utilisé des données sur les adultes pour renforcer la demande d'enregistrement d'un nouveau médicament (NDA) de Benlysta (belimumab) pour le traitement du lupus pédiatrique. GSK a mené une analyse de type « point de bascule » pour quantifier l'applicabilité de l'adulte aux données de l'étude pédiatrique. La FDA a étendu le label Benlysta de le lupus érythémateux disséminé (LED) pour inclure le lupus pédiatrique en 2019.

À la lumière de l'utilisation continue de données historiques pour compléter les essais cliniques, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié un projet d'orientation sur les recommandations aux promoteurs et aux enquêteurs sur le recours à des essais cliniques contrôlés en externe pour fournir des preuves de l'innocuité et de l'efficacité d'un produit médicamenteux en février.

Dr William Maier, vice-président des affaires scientifiques chez ICON Le centre des maladies rares affirme qu'il peut être rentable d'utiliser des contrôles historiques, en particulier dans les maladies rares et pédiatriques.

Dans une interview exclusive avec Réseau de dispositifs médicaux, Maier discute des avantages et des défis liés à l'utilisation de contrôles historiques ou synthétiques et de ce que les promoteurs doivent garder à l'esprit avant de planifier des essais utilisant ces contrôles. Cette interview a été éditée pour des raisons de longueur et de clarté.

Phalguni Deswal [PD] : Quels sont les avantages et les inconvénients de l’utilisation de contrôles historiques ?

Dr William Maier [WM] : Il est utile d'utiliser les informations déjà disponibles dans le cadre de votre programme de développement de médicaments, car cela coûte du temps et de l'argent d'obtenir des informations, mais dans le cas des maladies rares, c'est difficile car il il n'y a pas beaucoup de patients. Vous voulez donc essayer de minimiser la taille et la durée de vos essais cliniques, si vous le pouvez. L’utilisation d’informations historiques comme contrôles historiques peut être bénéfique dans ces cas-là.

L'une des choses à garder à l'esprit lorsque vous utilisez des contrôles historiques est l'âge des informations que vous utilisez. Il se peut que les personnes qui ont souffert de la maladie dans le passé n'aient pas la même expérience en termes d'autres médicaments qui sont réutilisés ou même comment ils ont été diagnostiqués, par rapport à aujourd'hui. Vous devez également vous assurer que tous les résultats qui vous intéressent sont également disponibles dans vos données historiques. Ensuite, vous devez essayer de trouver un moyen de faire en sorte que les personnes que vous trouvez dans vos données historiques soient comparables à celles qui participent à votre essai clinique. Ce ne sont certes pas des défis minimes, mais ce n’est pas totalement impossible.

L’autre chose que je veux faire comprendre, c’est qu’il existe différentes manières d’analyser ces données. Il existe donc des données que vous pouvez utiliser et qui proviennent d'essais cliniques antérieurs, de groupes placebo et de travaux antérieurs effectués sur d'autres populations. Les statistiques bayésiennes peuvent être utilisées pour développer un 'compréhension prédictive d'un médicament sur la base d'informations préalables. Cette utilisation des statistiques et de la modélisation bayésiennes est assez sous-utilisée dans l'industrie pharmaceutique, mais il existe une grande marge de croissance et un potentiel de valeur réelle, en particulier dans les premiers stades du développement de médicaments.

PD : La FDA a recommandé à GSK des tests de sensibilité utilisant des données sur des adultes pour obtenir l'approbation de Benlysta. Pourriez-vous nous expliquer comment cela fonctionne ?

WM : L’une des choses qui se font souvent dans ce domaine est ce qu’on appelle l’emprunt de données, où l’on prend des données auprès d’autres populations. Dans le cas de Benlysta, ils ont pris des données provenant d'adultes et ont déduit l'impact sur les enfants sur cette base, dans le cadre d'une demande de médicament. Ils avaient fait des essais sur des adultes et une sorte de petite étude sur les enfants.

Ici, ils ont pondéré les données de telle sorte que les données provenant d'adultes étaient similaires à celles des enfants étaient appliquées avec un poids et que les données qui n'étaient pas similaires aux enfants des adultes recevaient un poids différent. Ils ont déterminé, en utilisant ce type de méthodologie de point de bascule, quel est le type de poids minimum que l'on pouvait accorder aux données sur les adultes tout en obtenant une bonne estimation. Ils ont fini par attribuer aux données sur les adultes un poids d’environ 55 % dans cette analyse. En fin de compte, la FDA a estimé qu’il s’agissait de preuves assez solides à présenter et le médicament a été approuvé pour la population pédiatrique.

PD : Quelles sont les orientations réglementaires concernant l’utilisation de ces contrôles externes ?

WM : Il s’agit d’un domaine en évolution dans le monde de la réglementation. Plus récemment, il existe un projet de lignes directrices de la FDA, qui porte uniquement sur l'utilisation de données historiques, mais pas sur toutes les formes de données historiques. Ainsi, ils parlent principalement de ce que nous appelons des informations au niveau du patient, mais pas d’estimations sommaires, comme celles qui proviennent de la littérature ou quelque chose de similaire. Cela fait davantage l’objet d’un processus continu qu’ils utilisent pour déterminer quelle est la meilleure façon d’utiliser ces points de données.

Ces directives [de la FDA] consistent actuellement davantage à tenter de déterminer quel est le meilleur type d'utilisation des conceptions interactives complexes (CID). Ils examinent une série d’exemples, la plupart utilisant une forme de méthodologie bayésienne.

PD : Quelles sont les choses que les sponsors doivent garder à l’esprit avant de poursuivre ces essais ?

WM : Ces conceptions ne sont pas aussi simples que le type de conceptions auxquelles les gens étaient habitués dans le passé. Une éducation est donc nécessaire sur les forces et les faiblesses de ces conceptions.

Vous devez en quelque sorte effectuer une analyse de sensibilité pour voir dans quelle mesure les données dont vous disposez déjà sont susceptibles d'être comparables aux données que vous allez obtenir. Et cela nous ramène à tout ce domaine de la construction de modèles qui prennent en considération les différents poids que vous accordez aux preuves du passé. C'est quelque chose que les gens ne font pas beaucoup, mais c'est une partie importante du processus.

Dans une conception d'essai clinique typique, vous regardez quel est le taux d'événements du résultat principal qui vous intéresse, puis vous l'utilisez dans une sorte de calcul de puissance pour déterminer la taille de votre échantillon. Vous pouvez également effectuer un autre type de stratification ou quelque chose du genre dans la conception, en fonction de différents sous-groupes de la population. Mais vous ne prenez pas nécessairement en compte les informations précédentes de manière à les utiliser pour les combiner avec l'estimation que vous obtenez des essais. C’est effectivement le genre de changement auquel les gens doivent s’habituer.

Vous devez également déterminer le poids que vous allez accorder à ces preuves antérieures et effectuer une analyse de sensibilité pour déterminer certains des impacts probables. Vous pouvez ensuite modéliser ces informations pour déterminer l'ampleur de votre étude afin de vous assurer que vous obtenez quelque chose de significatif et non biaisé.

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• La source: https://www.medicaldevice-network.com/interviews/external-controls-can-augment-low-populations-in-rare-disease-trials/