Les cellules sénescentes sont des usines à déchets biochimiques.

Une nouvelle étude suggère qu'un moyen de les éliminer est un médicament déjà approuvé pour les problèmes oculaires.

Surnommées « cellules zombies », les cellules sénescentes s’accumulent lentement avec l’âge ou avec les traitements contre le cancer. Les cellules perdent leur capacité à remplir des fonctions normales. Au lieu de cela, ils libèrent une soupe chimique toxique dans leur environnement local, augmentant l’inflammation et endommageant les cellules saines.

Plus d'une décennie de recherche a montré que l'élimination de ces cellules par le génie génétique ou par des médicaments peut ralentir le vieillissement symptômes chez la souris. Il n'est pas étonnant que les investisseurs aient versé des milliards de dollars dans ces médicaments « sénolytiques ».

Il y a déjà des signes de premiers succès. Lors d’un premier essai clinique, il s’est avéré efficace d’éliminer les cellules zombies avec une combinaison de médicaments chez des humains souffrant de problèmes pulmonaires liés à l’âge. des. Une autre étude a aidé les personnes d'âge moyen et plus âgées maintenir la pression sanguine en montant les escaliers en courant. Mais lutter contre les cellules sénescentes ne consiste pas seulement à améliorer les capacités sportives. Beaucoup PLUS des essais cliniques sont en cours, notamment pour renforcer l’intégrité osseuse et lutter contre Alzheimer.

Mais pour Carlos Anerillas, Myriam Gorospe et leur équipe des National Institutes of Health (NIH) de Baltimore, les thérapies n'ont pas encore touché les cellules zombies là où elles font vraiment mal.

In selon une étude in Vieillissement de la nature, l'équipe a identifié une faiblesse dans ces cellules : elles libèrent constamment des produits chimiques toxiques, comme un nez qui coule lors d'un rhume. Appelé SASP, pour phénotype sécrétoire associé à la sénescence, ce ragoût de molécules inflammatoires contribue au vieillissement.

Heureusement pour nous, cette libération constante de produits chimiques a un prix. Les cellules zombies utilisent une « usine » à l’intérieur de la cellule pour emballer et expédier leur charge toxique aux cellules voisines et aux tissus voisins. Toutes les cellules possèdent ces usines. Mais ceux des cellules zombies passent à la vitesse supérieure.

La nouvelle étude a identifié une paire de protéines essentielles aux rejets toxiques des cellules zombies et a découvert un médicament approuvé par la FDA qui inhibe le processus. Lorsqu’elles ont été administrées à des souris âgées de 22 mois – soit à peu près l’équivalent humain de 70 ans –, leur fonction rénale, hépatique et pulmonaire s’est améliorée en seulement deux mois de traitement.

L’œuvre « se démarque » a affirmé Valérie Plante. Yahyah Aman, rédacteur en chef de Vieillissement de la nature. Il s'agit d'une « cible passionnante pour le développement de nouveaux médicaments sénolytiques », a ajouté Ming Xu d'UConn Health, qui n'a pas participé à l'étude.

Un métropolite moléculaire

Chaque cellule est une ville animée avec plusieurs quartiers.

Certains abritent nos archives génétiques. D’autres traduisent ces codes ADN en protéines. Il y a aussi bennes remplies d'acide et moléculaire bacs de recyclage pour garder chaque cellule exempte de déchets.

Ensuite, il y a les urgences. Non, pas les urgences, mais une structure moelleuse en forme de croissant. Appelé réticulum endoplasmique, c'est le Grand Central pour les nouvelles protéines. Le RE emballe les protéines et les délivre aux structures internes, à la surface de la cellule ou à des destinations extérieures à la cellule.

Ces packages « sécrétoires » sont de puissants régulateurs qui contrôlent les fonctions cellulaires locales. Normalement, le RE aide les cellules à coordonner leurs réponses avec les tissus voisins, par exemple en permettant au sang de coaguler après une éraflure ou en stimulant les réponses immunitaires pour guérir les dommages.

Les cellules sénescentes détournent ce processus. Au lieu d’une signalisation productive, ils libèrent une soupe toxique de produits chimiques. Ces cellules ne naissent pas nocives. Au contraire, ils sont transformés par toute une vie de blessures – des dommages à leur ADN, par exemple. Face à tant de dégâts, les cellules normales dépériraient, permettant à de nouvelles cellules saines de les remplacer dans certains tissus comme la peau.

Les cellules zombies, en revanche, refusent de mourir. Tant que les dommages restent inférieurs à un niveau mortel, les cellules survivent, expulsant leur breuvage mortel et blessant les autres personnes à proximité.

Ces caractéristiques font des cellules zombies une cible précieuse pour les thérapies anti-âge. Et il existe des traitements prometteurs. La plupart se sont appuyés sur des connaissances ou des idées existantes sur le fonctionnement des cellules zombies. Les chercheurs recherchent ensuite des produits chimiques dans d’énormes bibliothèques de médicaments susceptibles de perturber leur fonctionnement. Bien qu’utile, cette stratégie peut passer à côté d’options de traitement.

La nouvelle étude est devenue voyou. Plutôt que de partir d’hypothèses, ils ont examiné l’ensemble du génome humain pour découvrir de nouvelles vulnérabilités.

Un Far West

Dans leur quête, l’équipe s’est tournée vers CRISPR. Connu comme éditeur de gènes, CRISPR est désormais souvent utilisé pour identifier les gènes et les protéines qui contribuent aux fonctions cellulaires. Ici, l’équipe a perturbé chaque gène du génome humain pour identifier ceux qui éliminaient les cellules zombies.

Leur travail a payé. L'analyse a révélé une paire de protéines essentielle à la survie des cellules sénescentes. L'équipe a ensuite recherché un médicament approuvé par la FDA pour perturber le couple. Ils ont trouvé ce qu’ils cherchaient dans la vertéporfine, un médicament approuvé pour traiter les maladies des vaisseaux sanguins oculaires.

Dans plusieurs cultures de cellules zombies contenant la paire de protéines, le médicament a poussé les cellules sénescentes vers l’apoptose, c’est-à-dire la « chute douce des feuilles », une sorte de mort cellulaire qui ne nuit pas aux cellules environnantes.

En creusant plus profondément, le médicament semblait cibler directement le réticulum endoplasmique des cellules zombies, leur centre de transport. Les cellules traitées avec le médicament ne pouvaient pas supporter la délicate structure multicouche, et celle-ci s'est ensuite ratatinée pour prendre la forme d'une serviette en papier humide et froissée.

"Un service d'urgence réduit a déclenché une crise métabolique" dans les cellules zombies, ont expliqué Anerillas et Gorospe. Cela « a culminé avec leur mort ».

Souris sans âge

Pour prouver le concept, l’équipe a injecté de la vertéporfine à des souris âgées – ayant à peu près l’âge d’un humain de 70 ans – une fois par mois pendant deux mois.

En seulement une semaine, les souris traitées à la vertéporfine ont montré moins de signes moléculaires de sénescence au niveau des reins, du foie et des poumons. Leur fourrure était plus luxueuse que celle des souris témoins sans médicament.

En vieillissant, les cellules immunitaires pénètrent souvent dans les poumons et provoquent des dommages. La vertéporfine a éliminé cette infiltration et réduit les cicatrices pulmonaires chez la souris, souvent liées à une diminution de la capacité respiratoire. De même, selon des analyses de sang, le médicament a également contribué à restaurer la fonction des reins et du foie des souris.

La diminution du nombre de cellules sénescentes a atténué les signaux inflammatoires, ce qui pourrait expliquer les effets rajeunissants, ont expliqué l'équipe. La vertéporfine a également arrêté une protéine « gardienne » qui protège les cellules sénescentes de la mort, déclenchant ainsi leur disparition.

Exploiter les vulnérabilités uniques d’une cellule zombie constitue une nouvelle stratégie dans le développement de sénolytiques. Il y a bien plus à explorer. Le réticulum endoplasmique n’est pas le seul composant cellulaire de l’usine de déchets biologiques. D’autres composants cellulaires qui génèrent des poisons cellulaires sénescents pourraient également être bloqués et aider à éliminer les cellules elles-mêmes.

C'est une alternative prometteuse aux méthodes existantes pour éliminer les cellules sénescentes. La stratégie pourrait « élargir considérablement le catalogue de thérapies sénolytiques », a écrit l’équipe.

Crédit d’image : Une cellule HeLA en cours d’apoptose. Tom Deerinck / NIH / FLICKR

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• La source: https://singularityhub.com/2023/11/07/zombie-cells-have-a-weakness-a-new-anti-aging-therapy-exploits-it/