D’un seul coup, les scientifiques ont réduit le taux de cholestérol chez la souris. Le traitement a duré au moins la moitié de leur vie.

La photo peut ressembler à une modification génétique, mais ce n’est pas le cas. Au lieu de cela, il s'appuie sur une méthode émergente pour contrôler l’activité génétique– sans changer directement les lettres ADN. Appelée « édition épigénétique », cette technologie cible la machinerie moléculaire qui active ou désactive les gènes.

Plutôt que de réécrire les lettres génétiques, ce qui peut provoquer des échanges d'ADN involontaires, l'édition épigénétique pourrait potentiellement être plus sûre car elle laisse intactes les séquences d'ADN originales de la cellule. Les scientifiques considèrent depuis longtemps cette méthode comme une alternative à l’édition basée sur CRISPR pour contrôler l’activité génétique. Mais jusqu’à présent, son efficacité n’a été prouvée que sur des cellules cultivées dans des boîtes de Pétri.

La nouvelle étude, publié cette semaine dans Nature, est une première preuve de concept que la stratégie fonctionne également à l’intérieur du corps. Avec une seule dose de l'éditeur épigénétique infusée dans le sang, le taux de cholestérol des souris a rapidement chuté et est resté bas pendant près d'un an sans effets secondaires notables.

Un taux de cholestérol élevé est un facteur de risque majeur de crise cardiaque, d’accident vasculaire cérébral et de maladies des vaisseaux sanguins. Des millions de personnes dépendent quotidiennement de médicaments pour contrôler leurs niveaux, souvent pendant des années, voire des décennies. Une injection simple et durable pourrait potentiellement changer la vie.

"L'avantage ici est qu'il s'agit d'un traitement unique, au lieu de prendre des pilules tous les jours", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Angelo Lombardo de l'Institut scientifique San Raffaele. dit Nature.

Au-delà du cholestérol, les résultats mettent en valeur le potentiel de l’édition épigénétique en tant qu’outil émergent puissant pour lutter contre un large éventail de maladies, dont le cancer.

Au Dr Henriette O'Geen à l'Université de Californie à Davis, c'est « le début d'une ère où l'on s'éloigne de la coupure de l'ADN » tout en faisant taire les gènes responsables des maladies, ouvrant la voie à une nouvelle famille de remèdes.

Mise à niveau

L’édition génétique révolutionne la science biomédicale, avec CRISPR-Cas9 en tête. Au cours des derniers mois, le Royaume Uni ainsi que les Etats Unis ont tous deux donné le feu vert à une thérapie d’édition génique basée sur CRISPR pour la drépanocytose et bêta-thalassémie.

Ces thérapies fonctionnent en remplaçant un gène dysfonctionnel par une version saine. Bien qu’efficace, cela nécessite de couper des brins d’ADN, ce qui pourrait conduire à des coupures inattendues ailleurs dans le génome. Certains ont même qualifié CRISPR-Cas9 de « vandalisme génomique ».

La modification de l'épigénome évite ces problèmes.

Signifiant littéralement « au-dessus » du génome, l’épigénétique est le processus par lequel les cellules contrôlent l’expression des gènes. C'est ainsi que les cellules forment des identités différentes (devenant, par exemple, des cellules du cerveau, du foie ou du cœur) au cours du développement précoce, même si toutes les cellules abritent le même modèle génétique. L’épigénétique relie également les facteurs environnementaux, tels que l’alimentation, à l’expression des gènes en contrôlant de manière flexible l’activité des gènes.

Tout cela repose sur une myriade de « balises » chimiques qui marquent nos gènes. Chaque balise a une fonction spécifique. La méthylation, par exemple, arrête un gène. Comme les notes autocollantes, les étiquettes peuvent être facilement ajoutées ou supprimées à l'aide des protéines désignées, sans mutation des séquences d'ADN, ce qui en fait un moyen intrigant de manipuler l'expression des gènes.

Malheureusement, la flexibilité de l’épigénome pourrait également constituer un obstacle à la conception d’un traitement à long terme.

Lorsque les cellules se divisent, elles conservent tout leur ADN, y compris toutes les modifications modifiées. Cependant, les étiquettes épigénétiques sont souvent effacées, permettant aux nouvelles cellules de repartir sur une table rase. Ce n'est pas si problématique dans les cellules qui ne se divisent normalement pas une fois matures, par exemple les neurones. Mais pour les cellules qui se renouvellent constamment, comme les cellules hépatiques, les modifications épigénétiques pourraient rapidement diminuer.

Les chercheurs débattent depuis longtemps de la question de savoir si l’édition épigénétique est suffisamment durable pour fonctionner comme un médicament. La nouvelle étude a pris le problème de front en ciblant un gène fortement exprimé dans le foie.

Travail d'équipe

Découvrez PCSK9, une protéine qui contrôle les lipoprotéines de basse densité (LDL), ou « mauvais cholestérol ». Son gène est depuis longtemps dans la ligne de mire pour réduire le cholestérol dans les études pharmaceutiques et d'édition génétique, ce qui en fait une cible parfaite pour le contrôle épigénétique.

"C'est un gène bien connu qui doit être désactivé pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang", a affirmé Valérie Plante. Lombard.

L’objectif final est de méthyler artificiellement le gène et ainsi de le faire taire. L’équipe s’est d’abord tournée vers une famille de molécules de conception appelées protéines à doigts de zinc. Avant l’avènement des outils basés sur CRISPR, ceux-ci étaient très appréciés pour manipuler l’activité génétique.

Les protéines à doigts de zinc peuvent être conçues pour cibler spécifiquement des séquences génétiques comme un limier. Après avoir examiné de nombreuses possibilités, l’équipe a trouvé un candidat efficace qui cible spécifiquement PCSK9 dans les cellules hépatiques. Ils ont ensuite lié ce « porteur » à trois fragments protéiques qui collaborent pour méthyler l’ADN.

Les fragments ont été inspirés par un groupe d’éditeurs épigénétiques naturels qui prennent vie au début du développement de l’embryon. Reliques d’infections passées, notre génome contient des séquences virales qui se transmettent de génération en génération. La méthylation fait taire ces « déchets » génétiques viraux, avec des effets qui durent souvent toute une vie. En d’autres termes, la nature a déjà mis au point un éditeur épigénétique durable, et l’équipe a exploité sa solution géniale.

Pour livrer l’éditeur, les chercheurs ont codé les séquences protéiques en une seule séquence d’ARNm de concepteur – que les cellules peuvent utiliser pour produire de nouvelles copies des protéines, comme dans les vaccins à ARNm – et l’ont encapsulée dans une nanoparticule personnalisée. Une fois injectées à des souris, les nanoparticules pénétraient dans le foie et libéraient leurs charges utiles. Les cellules hépatiques se sont rapidement adaptées à la nouvelle commande et ont fabriqué les protéines qui ont arrêté l’expression de PCSK9.

En seulement deux mois, les niveaux de protéine PCSK9 des souris ont chuté de 75 pour cent. Le taux de cholestérol des animaux a également rapidement diminué et est resté faible jusqu'à la fin de l'étude, près d'un an plus tard. La durée réelle pourrait être bien plus longue.

Contrairement à l’édition génétique, la stratégie consiste à frapper et à fuir, a expliqué Lombardo. Les éditeurs épigénétiques ne sont pas restés à l’intérieur de la cellule, mais leurs effets thérapeutiques ont persisté.

En guise de test d’effort, l’équipe a réalisé une intervention chirurgicale provoquant la division des cellules hépatiques. Cela pourrait potentiellement effacer la modification. Mais ils ont découvert que cela durait plusieurs générations, ce qui suggère que les cellules modifiées formaient une sorte de « mémoire » héréditaire.

On ne sait pas si ces résultats durables se traduiraient par des humains. Nous avons une durée de vie beaucoup plus longue que celle des souris et pouvons nécessiter plusieurs injections. Des aspects spécifiques de l’éditeur épigénétique doivent également être retravaillés pour mieux les adapter aux gènes humains.

Pendant ce temps, d'autres tentatives visant à réduire les taux de cholestérol élevés grâce à l’édition de bases – un type d’édition génétique – se sont déjà révélés prometteurs dans un petit essai clinique.

Mais l’étude s’ajoute au domaine en plein essor des éditeurs épigénétiques. Une douzaine de startups se concentrent sur la stratégie visant à développer des thérapies pour un large éventail de maladies, avec un déjà en essais cliniques pour lutter contre les cancers tenaces.

Pour autant qu'ils le sachent, les scientifiques pensent que c'est la première fois que quelqu'un démontre qu'une approche ponctuelle peut conduire à des effets épigénétiques à long terme chez les animaux vivants, a déclaré Lombardo. "Cela ouvre la possibilité d'utiliser la plateforme plus largement."

Crédit image: Google DeepMind / Unsplash

• Contenu propulsé par le référencement et distribution de relations publiques. Soyez amplifié aujourd'hui.
• PlatoData.Network Ai générative verticale. Autonomisez-vous. Accéder ici.
• PlatoAiStream. Intelligence Web3. Connaissance Amplifiée. Accéder ici.
• PlatonESG. Carbone, Technologie propre, Énergie, Environnement, Solaire, La gestion des déchets. Accéder ici.
• PlatoHealth. Veille biotechnologique et essais cliniques. Accéder ici.
• La source: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/