Lorsque mon oncle a reçu un diagnostic de glioblastome, j’ai su qu’il était en sursis.

Forme la plus mortelle de cancer du cerveau, il se propage rapidement dans le cerveau avec des options de traitement limitées. Des séries de chimiothérapie ont temporairement tenu à distance les tumeurs agressives. Mais ils ont également détruit son esprit et son système immunitaire. Il a tenu le coup pendant 13 mois, soit plus longtemps que le délai de survie moyen de la plupart des patients après le diagnostic.

Son histoire n'est qu'une de des dizaines de milliers aux États-Unis seulement. Malgré des décennies passées à chercher un traitement, le glioblastome reste un ennemi terrible et incurable.

Mais l’espoir peut venir de l’intérieur. Ce mois-ci, deux études ont génétiquement modifié les cellules immunitaires du corps pour traquer et éliminer les tumeurs cérébrales dues au glioblastome.

Thérapies utilisant ces cellules T CAR (récepteur d'antigène chimérique) ont été révolutionnaires dans la lutte contre des cancers du sang auparavant incurables, comme la leucémie. Depuis 2017, six thérapies basées sur CAR T ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis pour plusieurs types de cancers du sang. Plutôt qu'un dernier recours, ils ont maintenant est entré dans le courant thérapeutique.

Mais les thérapies CAR T ont toujours eu du mal à combattre les tumeurs solides. Les glioblastomes constituent un défi encore plus difficile. Les cellules cancéreuses établir des connexions avec les neurones, recâbler les réseaux neuronaux pour modifier progressivement le fonctionnement du cerveau et finalement le priver de ses fonctions cognitives. Cela rend également presque impossible l’ablation chirurgicale des tumeurs sans endommager le cerveau.

Les nouveaux essais cliniques offrent une lueur d’espoir selon laquelle la thérapie pourrait ralentir la maladie.

UN, dirigé par le Dr Bryan Choi du Massachusetts General Hospital, a découvert qu'une seule perfusion de cellules CAR T réduisait les tumeurs chez trois personnes atteintes de glioblastome récurrent. Une autre de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, a utilisé une formulation CAR T différente pour réduire de la même manière la taille des tumeurs cérébrales chez six participants.

Bien que prometteur, le traitement n’était pas un remède. Les tumeurs sont réapparues chez plusieurs personnes après six mois. Cependant, un homme est resté indemne de cancer au-delà de ce point.

Pour être clair, il ne s’agit que de résultats provisoires provenant d’une petite poignée de participants. Les deux et le cannabis recrutent toujours activement pour évaluer davantage leurs résultats.

Mais pour Choi, il s’agit d’une étape vers l’expansion des thérapies CAR T au-delà des cancers du sang. "Cela donne du crédit au pouvoir potentiel des cellules CAR T pour faire une différence dans les tumeurs solides, en particulier celles du cerveau", a-t-il déclaré. dit Nature.

Puissance de deux

Les cellules cancéreuses sont sournoises. Le système immunitaire de notre corps les recherche constamment, mais les cellules mutent rapidement pour échapper à la surveillance.

Les lymphocytes T sont l’un des principaux types de cellules immunitaires qui surveillent le cancer. Au cours de la dernière décennie, les scientifiques leur ont donné un coup de pouce artificiel grâce au génie génétique. Ces cellules T génétiquement modifiées, utilisées dans les thérapies CAR T, peuvent mieux traquer les cellules sanguines cancéreuses.

Voici comment cela fonctionne habituellement.

Les médecins isolent les cellules T d'une personne et ajoutent génétiquement des « crochets » protéiques supplémentaires à leur surface pour les aider à mieux localiser les cellules cancéreuses. Comme toutes les cellules, les cellules cancéreuses possèdent de nombreuses « balises » protéiques disséminées le long de leur extérieur, certaines spécifiques à chaque cancer. Dans la thérapie CAR T, les nouveaux crochets sont conçus pour saisir facilement ces protéines ou antigènes. Après avoir réinjecté les cellules boostées dans le corps, elles peuvent désormais rechercher et détruire plus efficacement les cellules cancéreuses.

Si la stratégie a changé la donne pour les cancers du sang, elle a échoué pour les tumeurs solides, telles que celles qui se développent dans des organes comme les seins, les poumons ou le cerveau. L’un des défis consiste à trouver les bons antigènes. Contrairement à la leucémie, les tumeurs solides sont souvent constituées d’un mélange de cellules, chacune possédant une empreinte antigénique différente. La reprogrammation des cellules T pour cibler un seul antigène signifie souvent qu’elles passent à côté d’autres cellules cancéreuses, ce qui diminue l’efficacité du traitement.

"Le défi avec le GBM [glioblastome] et d'autres tumeurs solides est l'hétérogénéité tumorale, ce qui signifie que toutes les cellules d'une tumeur GBM ne sont pas identiques ou n'ont pas le même antigène pour lequel une cellule CAR T est conçue pour attaquer", a déclaré le Dr Stephen Bagley, qui a dirigé l'essai clinique de l'Université de Pennsylvanie, a affirmé Valérie Plante. dans un communiqué de presse. "Le GBM de chaque personne est unique, donc un traitement qui fonctionne pour un patient peut ne pas être aussi efficace pour un autre."

Alors, pourquoi ne pas ajouter un « crochet » supplémentaire aux cellules CAR T ?

Triomphe par équipe

Les deux nouvelles études ont utilisé la méthode à double cible.

L'équipe de Choi s'est concentrée sur une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). La protéine est essentielle au développement du cerveau mais peut conduire au glioblastome sous ses formes normales et mutées. Le problème est que cette protéine est également présente dans d’autres tissus sains, tels que la peau, les poumons et les intestins. Pour contourner le problème, l’équipe a ajouté une protéine « engageante » pour attacher les lymphocytes T à leur cible.

Chez trois participants, une seule perfusion directement dans le cerveau a réduit la taille de leurs tumeurs en quelques jours. Les effets furent « dramatiques et rapides ». écrit l'équipe. Le cancer est réapparu chez deux personnes. Mais en une seule personne, un homme de 72 ans, le traitement a réduit sa tumeur cérébrale de plus de 60 pour cent et a duré plus de six mois.

L’équipe de Penn Medicine a également ciblé l’EGFR. De plus, leur recette de cellules CAR T s’est emparée d’une autre protéine qui, selon les estimations, marque plus de 75 % des glioblastomes. Dans les 48 heures suivant une perfusion directe dans le cerveau, les tumeurs ont diminué chez les six participants, les effets ayant duré au moins deux mois chez certains. Âgée de 33 à 71 ans, chaque personne a présenté au moins une rechute de croissance tumorale avant de commencer le traitement.

« Nous sommes stimulés par ces résultats et sommes impatients de poursuivre notre essai, qui nous permettra de mieux comprendre comment cette thérapie cellulaire CAR T à double cible affecte un plus large éventail d’individus atteints de GBM [glioblastome] récurrent », auteur principal de l’étude. Dr Donald O'Rourke a affirmé Valérie Plante. dans le communiqué de presse.

Le traitement a eu des effets secondaires. Même à une dose plus faible, il endommageait les neurones, une complication qui devait être traitée avec une forte dose d'autres médicaments.

Contrairement aux thérapies CAR T précédentes, qui sont infusées dans la circulation sanguine, les deux études nécessitent une injection directe dans le cerveau. Bien que potentiellement plus efficace parce que les cellules modifiées sont en contact direct avec leur cible, la chirurgie cérébrale n’est jamais idéale.

Les deux équipes adaptent désormais leurs formulations pour réduire les effets secondaires et prolonger la durée des thérapies. L’équipe de Penn Medicine cartographiera également l’infiltration des tumeurs cérébrales par les cellules CAR T au fil du temps. La méthode de double ciblage pourrait rendre plus difficile l’évolution de la résistance des cellules cancéreuses au traitement. En comprenant mieux ces interactions, il est possible que les chercheurs puissent créer de meilleures formulations CAR T pour le glioblastome et d’autres tumeurs solides.

Ce n'est pas un coup de circuit. Mais pour les tumeurs cérébrales mortelles, les études offrent une lueur d’espoir.

Crédit image: NIAID

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• La source: https://singularityhub.com/2024/03/21/cell-therapy-takes-aim-at-deadly-brain-tumors-in-two-clinical-trials/