Lorsqu'un muscle grandit, parce que son propriétaire est encore en croissance ou a commencé à faire de l'exercice régulièrement, certaines des cellules souches de ce muscle se transforment en nouvelles cellules musculaires. La même chose se produit lorsqu'un muscle blessé commence à guérir. Dans le même temps, cependant, les cellules souches musculaires doivent produire d'autres cellules souches - c'est-à-dire se renouveler - car leur approvisionnement serait sinon épuisé très rapidement. Cela nécessite que les cellules impliquées dans la croissance musculaire communiquent entre elles.

La croissance musculaire est régulée par la voie de signalisation Notch

Il y a deux ans, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Carmen Birchmeier, responsable du laboratoire de biologie du développement / transduction du signal au Max Delbrück Center for Molecular Medicine de l'Association Helmholtz (MDC), a montré que le développement des cellules souches en les cellules musculaires sont régulées à l'aide de deux protéines, Hes1 et MyoD, qui sont produites dans les cellules progénitrices de manière oscillatoire - c'est-à-dire qu'il y a des fluctuations périodiques du nombre de cellules produites.

Les deux protéines sont impliquées dans la voie de signalisation Notch, un mécanisme répandu par lequel les cellules répondent à des stimuli externes et communiquent avec d'autres cellules. La voie de signalisation porte le nom de son récepteur «Notch», sur lequel se verrouille le ligand «Delta», une protéine de surface cellulaire.

Une troisième protéine, Delta-like1, joue un rôle crucial

«Dans notre étude actuelle, nous avons fourni des preuves sans équivoque que l'oscillation dans le tissu musculaire n'est pas seulement un phénomène étrange des cellules impliquées, mais que ces fluctuations rythmiques de l'expression des gènes sont en fait cruciales pour transformer les cellules souches en cellules musculaires de manière équilibrée et contrôlée. », dit Birchmeier.

En collaboration avec des chercheurs japonais et français, Birchmeier et quatre autres scientifiques du MDC ont également découvert le rôle crucial d'une troisième protéine qui, avec Hes1 et MyoD, forme un réseau dynamique au sein des cellules. Comme le rapporte l'équipe dans le journal Communications Nature, cette protéine est le ligand Notch Delta-like1, ou Dll1 en abrégé. «Il est produit dans les cellules souches musculaires activées de manière périodiquement fluctuante, avec une période d'oscillation de deux à trois heures», explique Birchmeier, ajoutant: «Chaque fois qu'une partie des cellules souches exprime plus de Dll1, la quantité dans les autres cellules est proportionnellement plus bas. Cette signalisation rythmique détermine si une cellule souche devient une nouvelle cellule souche ou se développe en une cellule musculaire. »

La protéine Hes1 donne le ton dans les cellules souches

Dans leurs expériences avec des cellules souches isolées, des fibres musculaires individuelles et des souris, Birchmeier et son équipe ont étudié plus en détail comment les protéines Hes1 et MyoD sont impliquées dans la croissance musculaire. «En termes simples, Hes1 agit comme le stimulateur oscillatoire, tandis que MyoD augmente l'expression de Dll1», explique le Dr Ines Lahmann, scientifique du laboratoire de Birchmeier et auteur principal de l'étude avec Yao Zhang de la même équipe. «Ces résultats ont été démontrés non seulement dans nos analyses expérimentales, mais aussi dans les modèles mathématiques créés par le professeur Jana Wolf et le Dr Katharina Baum au MDC», explique Birchmeier.

Des expériences avec des souris mutantes ont fourni la preuve décisive

Avec l'aide de souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont obtenu la preuve la plus importante que l'oscillation Dll1 joue un rôle essentiel dans la régulation de la transformation des cellules souches en cellules musculaires. «Chez ces animaux, une mutation spécifique du gène Dll1 provoque la production de la protéine avec un délai de quelques minutes», explique Birchmeier. «Cela perturbe la production oscillatoire de Dll1 dans les communautés cellulaires, mais ne modifie pas la quantité globale de ligand.»

«Néanmoins, la mutation a de graves conséquences sur les cellules souches, les poussant à se différencier prématurément en cellules musculaires et en fibres», rapporte Zhang, qui a réalisé une grande partie des expériences. En conséquence, dit-il, les cellules souches se sont épuisées très rapidement, ce qui a entraîné, entre autres, un muscle blessé des pattes postérieures de la souris en train de se régénérer mal et de rester plus petit qu'avant la blessure. «De toute évidence, ce changement génétique minimal parvient à perturber la communication réussie - sous forme d'oscillation - entre les cellules souches», dit Zhang.

Ces connaissances pourraient conduire à de meilleurs traitements pour les maladies musculaires

«Ce n'est que lorsque Dll1 se lie au récepteur Notch de manière oscillatoire et initie ainsi périodiquement la cascade de signalisation dans les cellules souches qu'il y a un bon équilibre entre l'auto-renouvellement et la différenciation dans les cellules», conclut Birchmeier. Le chercheur du MDC espère qu'une meilleure compréhension de la régénération et de la croissance musculaires pourrait un jour aider à créer des traitements plus efficaces pour les blessures et les maladies musculaires.

###

Centre Max Delbrück de médecine moléculaire (MDC)

Le Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz (MDC) a été fondé à Berlin en 1992. Il porte le nom du physicien germano-américain Max Delbrück, qui a reçu le prix Nobel de physiologie et médecine en 1969. La mission du MDC est d'étudier les mécanismes moléculaires afin de comprendre les origines de la maladie et ainsi pouvoir la diagnostiquer, la prévenir et la combattre mieux et plus efficacement. Dans ces efforts, le MDC coopère avec la Charité - Universitätsmedizin Berlin et le Berlin Institute of Health (BIH) ainsi qu'avec des partenaires nationaux tels que le Centre allemand de recherche cardiovasculaire et de nombreuses institutions de recherche internationales. Plus de 1,600 60 employés et invités de près de 1,300 pays travaillent au MDC, dont un peu moins de 90 10 dans la recherche scientifique. Le MDC est financé par le ministère fédéral allemand de l'Éducation et de la Recherche (XNUMX pour cent) et l'État de Berlin (XNUMX pour cent), et est membre de l'Association Helmholtz des centres de recherche allemands. http: // www.mdc-berlin.de