Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type agressif associé à une récidive métastatique précoce et à de moins bons résultats pour les patientes. La tumeur exprime des marqueurs moléculaires de la transition épithéliale-mésenchymateuse, mais son exigence lors de métastases spontanées de TNBC in vivo reste incomplètement comprise.

Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine ont identifié des variations moléculaires importantes entre les cellules cancéreuses qui s'accrochent à une tumeur initiale et celles qui se propagent pour former des tumeurs distantes.

Andrew Ewald, Ph.D., professeur Virginia DeAcetis en recherche scientifique fondamentale et directeur du département de biologie cellulaire à la Johns Hopkins University School of Medicine, a déclaré : "Nous avons depuis longtemps besoin de nouvelles cibles de traitement et d'options pour le cancer du sein triple négatif cancers. Ces cancers réapparaissent souvent dans les trois ans suivant le diagnostic, et les traitements utilisés pour d'autres cancers du sein ne fonctionnent généralement pas pour les triples négatifs.

Les scientifiques ont mené l'étude sur des modèles de souris et des tissus humains. Cette forme de cancer est particulièrement mortelle car elle manque de signaux moléculaires à sa surface qui se lient aux hormones progestérone et œstrogènes, ainsi que la protéine favorisant le cancer Her2-neu. Plus cancer du sein les traitements actuels ciblent ces marqueurs, les rendant inefficaces pour les personnes atteintes de tumeurs triples négatives.

Les scientifiques, dans cette étude, ont soigneusement observé les différences moléculaires entre les sites initiaux ou primaires de cancer du sein triple négatif et les zones où il s'est propagé, ou les sites métastatiques, parmi trois types de cellules différents : des modèles de souris, des cancers humains implantés dans des souris et des échantillons. de tissus primaires et métastatiques prélevés sur huit patients.

En utilisant des techniques telles que machine learning, l'imagerie cellulaire et l'analyse biochimique, les scientifiques ont identifié des différences entre les modèles d'expression génomique des cancers primaires et métastatiques.

Ewald a dit, « La mauvaise nouvelle de notre étude est que les cellules des sites métastatiques sont super optimisées pour la migration et la résistance au traitement. La bonne nouvelle est que nous avons identifié plusieurs protéines appelées facteurs de transcription dont ces cellules ont besoin pour relever les défis de la migration et de la prospérité sur les sites métastatiques. Nous pourrons peut-être concevoir de nouvelles thérapies ciblant ces facteurs de transcription.

Les scientifiques ont remarqué plusieurs caractéristiques distinctives dans les cellules de souris implantées avec des tumeurs cancéreuses du sein humaines triple négatives ou de souris modifiées pour avoir la version souris de la maladie. Plus important encore, ils ont découvert que l'invasion des cellules cancéreuses du sein triple négatives vers d'autres tissus d'une autre partie du corps, les cellules obtiennent deux propriétés cellulaires : un meilleur mouvement et une meilleure survie.

Pour y parvenir, les cellules cancéreuses du sein acquièrent la protéine de squelette cellulaire vimentine, qui améliore la capacité des cellules dites mésenchymateuses à migrer et à générer de nouvelles cellules. Les cellules mésenchymateuses sont un type de cellule que l'on trouve généralement dans les os et moelle osseuse.

La production d'une protéine appelée cadhérine offre des avantages de survie aux cellules cancéreuses du sein triple négatives. La protéine se trouve généralement dans les cellules épithéliales qui tapissent les conduits et les revêtements des organes et se renouvellent fréquemment.

Les scientifiques classent leur état cellulaire comme des cellules dites hybrides épithéliales-mésenchymateuses (EMT) lorsque les cellules cancéreuses du sein triple négatives acquièrent de telles qualités de survie et de migration.

Avec l'aide d'Elana Fertig, Ph.D., directrice de division et directrice associée des sciences quantitatives, et codirectrice de l'Institut de convergence du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, les scientifiques ont soigneusement observé les molécules impliquées dans les états hybrides EMT. Ils ont également suivi les modèles moléculaires de cellules individuelles dans des tests cellulaires qui modélisent l'invasion de la tumeur primaire et la formation d'une colonie dans un site métastatique.

Les chercheurs ont utilisé des techniques d'apprentissage automatique pour identifier les modèles d'expression de chaque cellule. ARN, un parent de l'ADN impliqué dans la synthèse des protéines. La majorité des cellules métastatiques, ont découvert les chercheurs, se transforment en un état EMT hybride, qui est plus migrateur et plus résistant. Ensuite, les scientifiques ont examiné les tumeurs primaires et les tissus des sites métastatiques des mêmes patients pour valider des états similaires dans des échantillons de huit patients atteints de tumeurs malignes triples négatives.

Au niveau moléculaire, la plupart des cellules métastatiques produisent cinq protéines appelées facteurs de transcription (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 et Ovol1) qui favorisent la fabrication de protéines impliquées dans l'invasion des cellules cancéreuses ou la formation de colonies.

Ewald a affirmé Valérie Plante., "Les différences moléculaires entre les tumeurs métastatiques et primaires sont probablement la raison pour laquelle les cellules tumorales métastatiques sont si résistantes aux traitements actuels."

Les scientifiques étudient actuellement des moyens de bloquer les gènes des facteurs de transcription ou leurs protéines résultantes pour arrêter la croissance du cancer métastatique et si les mêmes changements moléculaires et cellulaires se produisent dans d'autres cancers, tels que ceux du côlon, des glandes surrénales, de l'estomac et de l'intestin grêle.

Journal de référence:

1. Eloïse M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. Les métastases du cancer du sein triple négatif impliquent une dynamique de transition épithéliale-mésenchymateuse complexe et nécessitent de la vimentine. Science Translational Medicine. EST CE QUE JE: 10.1126/scitranslmed.abn7571