Au fur et à mesure de leur croissance, les tumeurs solides s'entourent d'un épais mur de défenses moléculaires difficile à pénétrer. Faire passer la drogue au-delà de cette barricade est notoirement difficile.

Maintenant, les scientifiques de l'UT Southwestern ont développé des nanoparticules capables de briser les barrières physiques autour des tumeurs pour atteindre les cellules cancéreuses. Une fois à l'intérieur, les nanoparticules libèrent leur charge utile : un système d'édition de gènes qui modifie l'ADN à l'intérieur de la tumeur, bloquant sa croissance et activant le système immunitaire.

Les nouvelles nanoparticules, décrites dans Natural Nanotechnology, a effectivement arrêté la croissance et la propagation des tumeurs ovariennes et hépatiques chez la souris. Le système offre une nouvelle voie pour l'utilisation de l'outil d'édition de gènes connu sous le nom de CRISPR-Cas9 dans le traitement du cancer, a déclaré le responsable de l'étude Daniel Siegwart, Ph.D., professeur agrégé de biochimie à UT Southwestern.

Bien que CRISPR offre une nouvelle approche pour le traitement du cancer, la technologie a été gravement entravée par la faible efficacité de la livraison de charges utiles dans les tumeurs. »

Dr Daniel Siegwart, responsable de l'étude et membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, UT Southwestern Medical Center

Ces dernières années, la technologie CRISPR-Cas9 a donné aux chercheurs un moyen de modifier sélectivement l'ADN à l'intérieur des cellules vivantes. Alors que le système d'édition de gènes offre le potentiel de modifier les gènes qui stimulent la croissance du cancer, l'administration de CRISPR-Cas9 aux tumeurs solides a été difficile.

Depuis plus d'une décennie, le Dr Siegwart et ses collègues étudient et conçoivent des nanoparticules lipidiques (LNP), de petites sphères de molécules grasses qui peuvent transporter une cargaison moléculaire (y compris les vaccins récents à ARNm COVID-19) dans le corps humain. En 2020, le groupe du Dr Siegwart a montré comment diriger les nanoparticules vers des tissus spécifiques, ce qui avait été un défi limitant le domaine.

Dans le nouveau travail, pour cibler le cancer, les chercheurs ont commencé avec les nanoparticules qu'ils avaient déjà optimisées pour se rendre au foie. Ils ont ajouté un petit morceau d'ARN (appelé ARN interférent court ou ARNsi) qui pourrait désactiver la kinase d'adhérence focale (FAK), un gène qui joue un rôle central dans le maintien des défenses physiques d'un certain nombre de tumeurs.

"Cibler FAK non seulement affaiblit la barricade autour des tumeurs et permet aux nanoparticules elles-mêmes de pénétrer plus facilement dans la tumeur, mais ouvre également la voie pour permettre aux cellules immunitaires d'entrer", a déclaré Di Zhang, Ph.D., chercheur postdoctoral. boursier à l'UTSW et premier auteur de l'article.

À l'intérieur des nanoparticules nouvellement conçues, les chercheurs ont encapsulé la machinerie CRISPR-Cas9 qui pourrait modifier le gène PD-L1. De nombreux cancers utilisent ce gène pour produire des niveaux élevés de protéine PD-L1, ce qui freine la capacité du système immunitaire à attaquer les tumeurs. Les scientifiques ont déjà montré que perturber le PD-L1 gène, dans certains cancers, peut lever ces freins et permettre au système immunitaire d'une personne de tuer les cellules cancéreuses.

Drs. Siegwart, Zhang et leurs collègues ont testé les nouvelles nanoparticules dans quatre modèles murins de cancer de l'ovaire et du foie. Ils ont d'abord montré qu'en ajoutant des siARN pour éteindre le FAK, la matrice de molécules autour des tumeurs était moins rigide et plus facile à pénétrer que la normale. Ensuite, ils ont analysé les cellules tumorales et ont découvert que beaucoup plus de nanoparticules avaient atteint les cellules, altérant efficacement le PD-L1 .

Enfin, ils ont découvert que les tumeurs chez les souris traitées avec les nanoparticules qui ciblaient à la fois FAK et PD-L1 réduit à environ un huitième de la taille des tumeurs traitées uniquement avec des nanoparticules vides. De plus, davantage de cellules immunitaires ont infiltré les tumeurs et les souris traitées ont survécu, en moyenne, environ deux fois plus longtemps.

Plus de travail est nécessaire pour montrer la sécurité et efficacité de les nanoparticules dans une variété de types de tumeurs. Les chercheurs ont déclaré que la thérapie pourrait être utile en conjonction avec les immunothérapies anticancéreuses existantes qui visent à utiliser le système immunitaire pour attaquer les tumeurs.

« Après le succès mondial des vaccins COVID-19 LNP, nous nous demandons tous ce que les LNP peuvent faire d'autre. Ici, nous avons développé de nouveaux LNP capables de délivrer simultanément plusieurs types de médicaments génétiques pour améliorer les résultats thérapeutiques dans le cancer. Il existe clairement un grand potentiel pour les médicaments LNP pour traiter différents types de maladies », a déclaré le Dr Siegwart.