Les ingénieurs chimistes du MIT ont mis au point un moyen de cribler rapidement des composés pour déterminer leur potentiel thérapeutique pour certains types de cancers. Avec un capteur génétiquement modifié et une technologie à haut débit, leur méthode sonde les changements dans les concentrations cellulaires de peroxyde d'hydrogène (H2O2), une molécule spécialisée connue sous le nom d'oxydant.
« Les voies de régulation de certaines tumeurs dépendent de niveaux élevés de H2O2,», déclare Hadley Sikes, professeur agrégé et professeur de développement de carrière Esther et Harold E. Edgerton au Département de génie chimique. « Mais plus loin l'augmentation des concentrations de cet oxydant peut entraîner une mort cellulaire programmée. Dans les écrans des chercheurs de 600 composés à petites molécules, ils ont pu identifier ceux qui ont stimulé sélectivement H2O2.
D'autres efforts de recherche ont utilisé des sondes qui répondent indistinctement à différents types d'oxydants, ce qui rend difficile de déterminer avec précision quels composés ont le plus grand impact sur ces molécules spécialisées. L'écran MIT est le premier à se concentrer sur un seul oxydant. Cela a permis à l'équipe de caractériser les réponses cellulaires à des médicaments potentiels et de démontrer que certains de ces composés activaient H2O2-toxicité médiée dans les lignées cellulaires cancéreuses sensibles.
Leur recherche apparaît dans Biologie chimique cellulaire. Yining Hao SM '18 et Troy F. Langford SM '15 PhD '18 sont les premiers co-auteurs. Les autres contributeurs sont Sun Jin Moon, une étudiante diplômée en génie chimique, Kristen A. Eller '16, qui a travaillé sur le projet alors qu'elle était étudiante, et Sikes.
«Notre travail aide à ouvrir la voie à une chimiothérapie hautement ciblée à base d'oxydants», déclare Hao, qui termine son doctorat en génie chimique. "Ces études nous mettent dans la bonne direction pour utiliser efficacement les médicaments pour traiter différents patients - l'idée derrière la médecine personnalisée", ajoute Langford, maintenant associé en biotechnologie pour Cowen, Inc.
La mort cellulaire programmée
Le peroxyde d'hydrogène appartient à une famille de molécules appelées espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui sont impliquées dans le métabolisme de l'oxygène. «Ils sont connus sous le nom de molécules« Jekyll-and-Hyde »», explique Sikes. « Ils font partie de tout ce dont nous avons besoin pour vivre – prendre l'oxygène de l'air, le réduire en eau, générer de l'énergie pour les cellules – mais des concentrations incontrôlées de ROS pendant trop longtemps peuvent avoir des effets négatifs, tels qu'interférer avec les voies de signalisation. à l'intérieur des cellules.
Lorsque des mutations génétiques déclenchent des cancers, il arrive que des oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène augmentent considérablement, ce qui dérègle les fonctions cellulaires. À mesure que les niveaux de peroxyde d'hydrogène augmentent, les cellules cancéreuses libèrent des antioxydants pour les contrôler. C'est un équilibre métabolique difficile à maintenir, et c'est cette faiblesse que les chercheurs espèrent exploiter dans la recherche de nouvelles thérapies contre le cancer.
"L'idée est que si nous augmentons sélectivement le peroxyde d'hydrogène, ces cellules cancéreuses stressées mourront en premier", explique Hao. « Nous recherchons des vulnérabilités moléculaires qui auront un impact plus important sur le cancer que sur les tissus sains qui l'entourent », ajoute Sikes.
Des médicaments ont émergé pour l'arsenal anticancéreux qui visent à agir sur ces mécanismes du peroxyde d'hydrogène, soit en élevant directement les niveaux cellulaires de l'oxydant, soit en sapant les systèmes antioxydants. Mais ils ne livrent pas uniformément. Sans une méthode infaillible pour détecter le peroxyde d'hydrogène dans les cellules cancéreuses avant et après le traitement médicamenteux, les thérapies de précision restent hors de portée.
Le biocapteur Langford et Sikes conçu en 2018 a résolu ce problème. Il utilise une enzyme appelée peroxiredoxine-2, qui peut enregistrer des changements dans les niveaux de peroxyde d'hydrogène. Langford a conçu le capteur de sorte que lorsqu'il réagit avec le peroxyde d'hydrogène, il émet une fluorescence.
« Nous voulions utiliser ce capteur de manière pratique et nous avons pensé : « Quelle meilleure façon de le faire qu'un écran à haut débit, en utilisant une bibliothèque de composés anticancéreux juste à côté de l'Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer ? » ' », dit Langford. « Nous avons pris ces petites molécules de leur collection et les avons systématiquement ajoutées chacune aux cellules cancéreuses qui contenaient notre capteur. »
Sikes a pris la décision délibérée de prendre des composés «déjà approuvés par la FDA et sans danger pour l'homme», dit-elle, y compris certains qui avaient déjà été étudiés comme médicaments anticancéreux. La question était de savoir lequel, le cas échéant, pourrait être efficace pour élever les concentrations de peroxyde d'hydrogène dans les lignées cellulaires cancéreuses humaines que l'équipe avait rassemblées.
Éclairer
Pendant qu'ils effectuaient leurs écrans, les chercheurs ont recherché la fluorescence rouge de la sonde qui signalait une augmentation des niveaux de peroxyde d'hydrogène après l'interaction des médicaments avec les cellules. Il y a effectivement eu de tels succès, mais lors de l'analyse des données, Hao a constaté que "beaucoup de ces signaux étaient étrangement élevés, en dehors de la plage du capteur".
Les chercheurs ont effectué un deuxième tour, pour s'assurer que les signaux reflétaient réellement les changements de niveau de peroxyde d'hydrogène. Après avoir parcouru la bibliothèque de candidats-médicaments, les chercheurs ont non seulement identifié des composés qui modulent le peroxyde d'hydrogène dans des cellules cancéreuses spécifiques, mais ont également lié certains de ces composés à la mort des cellules.
Il y a eu des surprises. Un médicament, SMER3, un antifongique, a augmenté les niveaux de peroxyde d'hydrogène. «C'est le plus excitant que nous ayons rencontré», dit Sikes. "Il tue la levure et il s'est avéré efficace pour tuer un sous-ensemble de cancers."
Un autre titre de leur étude : un médicament anticancéreux majeur avec la réputation d'augmenter les niveaux d'oxydants était un échec dans leur écran. "Le cisplatine n'a pas induit de peroxyde d'hydrogène", explique Sikes. "Peut-être que cela induit d'autres oxydants, mais pas celui-ci qui entraîne les voies de réponse à la mort dans un sous-ensemble de cancers."
Leur travail a déjà catalysé de nouvelles entreprises. Sikes s'associe à un clinicien de Boston spécialisé dans les cancers connus pour être vulnérables aux défauts des ROS, tels que le cancer du côlon. Dans le cadre de sa thèse, Langford a testé SMER3 sur des cellules cancéreuses du côlon. "Il tue certaines lignées cellulaires très efficacement", dit Hao, "et nous aimerions mieux le comprendre, savoir s'il est sûr et quelles voies cellulaires il cible exactement."
Les prochaines étapes impliquent de passer à des modèles animaux porteurs de cancers dérivés de patients, dit Sikes, et éventuellement à des populations de patients.
Au-delà du peroxyde d'hydrogène, Sikes envisage d'utiliser d'autres molécules qui remplissent des fonctions essentielles dans les cellules, et qui pourraient également servir de puissantes cibles anticancéreuses. "Il existe des espèces réactives d'azote et de soufre qui sont également probablement tout aussi importantes et dignes d'être explorées."
Le soutien à cette recherche est venu de la bourse de la famille Haas en génie chimique, du programme avancé d'opportunités de recherche de premier cycle du MIT et de la chaire de professeur Esther et Harold E. Edgerton.
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Source : https://news.mit.edu/2021/hunting-jekyll-and-hyde-molecule-hydrogen-peroxide-1104
