Au tournant du 20e siècle, le Dr Alois Alzheimer a remarqué des changements particuliers dans un cerveau fraîchement retiré. Le cerveau appartenait à une femme de 50 ans qui avait progressivement perdu la mémoire et avait des difficultés à dormir, une agressivité accrue et finalement la paranoïa.

Au microscope, son cerveau était jonché d’amas de protéines. Curieusement, des bulles de graisse brillantes s'étaient également accumulées à l'intérieur des cellules cérébrales, mais il ne s'agissait pas de neurones, les cellules cérébrales qui scintillent d'électricité et sont à la base de nos pensées et de nos souvenirs. Au lieu de cela, les poches graisseuses se sont accumulées dans les cellules cérébrales de soutien appelées gliales.

Les scientifiques pensent depuis longtemps que les amas de protéines toxiques conduisent ou exacerbent la maladie d'Alzheimer. Des décennies de travail visant à briser ces amas ont pour la plupart échoué, ce qui a valu à cet effort le surnom de « cimetière des rêves ». Il y a eu une victoire récente. Début 2023, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un médicament contre la maladie d'Alzheimer qui ralentissait légèrement le déclin cognitif en inhibant les amas de protéines, bien qu'au milieu beaucoup de controverse sur sa sécurité.

Un nombre croissant d’experts explorent d’autres moyens de lutter contre le trouble dévoreur d’esprit. Le Dr Tony Wyss-Coray de Stanford pense qu'une réponse peut provenir de la source originale ; Premières descriptions d'Alois Alzheimer de bulles graisseuses à l'intérieur des cellules gliales, mais avec une touche génétique moderne.

In une nouvelle étude, l'équipe a ciblé les bulles graisseuses comme facteur potentiel de la maladie d'Alzheimer. En utilisant des dons de tissus cérébraux provenant de personnes atteintes de la maladie, ils ont identifié un type de cellule particulièrement vulnérable aux dépôts graisseux : les microglies, les principales cellules immunitaires du cerveau.

Toutes les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer n’avaient pas des microglies trop graisseuses. Ceux qui l’ont fait abritaient une variante spécifique d’un gène, appelée APOE4. Les scientifiques savent depuis longtemps que l'APOE4 augmente le risque de maladie d'Alzheimer, mais la raison reste un mystère.

Les bulles grasses peuvent être la réponse. Les cellules microgliales fabriquées en laboratoire provenant de personnes atteintes d’APOE4 ont rapidement accumulé des bulles et les ont rejetées sur les cellules voisines. Lorsqu'ils sont traités avec des liquides contenant des bulles, les neurones sains ont développé des signes classiques de la maladie d'Alzheimer.

Les résultats révèlent un nouveau lien entre les facteurs de risque génétiques de la maladie d'Alzheimer et les bulles graisseuses dans les cellules immunitaires du cerveau, l'équipe écrit dans leur papier.

"Cela ouvre une nouvelle voie au développement thérapeutique", a déclaré le Dr Michal Haney de l'Université de Pennsylvanie, qui n'a pas participé à l'étude. dit New Scientist.

Le gène de l'oubli

Deux types de protéines sont au cœur de la recherche sur la maladie d'Alzheimer.

L’un est la bêta-amyloïde. Ces protéines commencent sous forme de brins vaporeux, mais progressivement elles s'agrippent les unes aux autres et forment de gros amas qui encrassent l'extérieur des neurones. Un autre coupable est le tau. Normalement inoffensif, le tau finit par former des enchevêtrements à l'intérieur des neurones qui ne peuvent pas être facilement décomposés.

Ensemble, les protéines inhibent les fonctions neuronales normales. La dissolution ou le blocage de ces amas devrait, en théorie, restaurer la santé neuronale, mais la plupart des traitements n'ont montré qu'une amélioration minime, voire inexistante, de la mémoire ou de la cognition lors des essais cliniques.

Entre-temps, des études pangénomiques ont révélé qu’un gène appelé APOE est un régulateur génétique de la maladie. Il se décline en plusieurs variantes : APOE2 est protecteur, tandis que APOE4 augmente le risque de maladie jusqu'à 12 fois, ce qui lui vaut son surnom de «oublier le gène.» Les études sont en cours pour délivrer génétiquement des variantes protectrices qui éliminent les conséquences négatives de l'APOE4. Les chercheurs espèrent que cette approche pourra stopper les déficits de mémoire ou cognitifs avant qu’ils ne surviennent.

Mais pourquoi certaines variantes de l’APOE sont-elles protectrices, alors que d’autres ne le sont pas ? Des bulles grasses peuvent en être la cause.

Gastronomie Cellulaire

La plupart des cellules contiennent de petites bulles de graisse. Surnommées « gouttelettes lipidiques », elles constituent un essential source d'énergie. Les bulles interagissent avec d'autres composants cellulaires pour contrôler le métabolisme cellulaire.

Chaque bulle possède un noyau de graisses disposées de manière complexe, entourées d’un « film alimentaire » moléculaire flexible. Les gouttelettes lipidiques peuvent rapidement croître ou diminuer en taille pour tamponner les niveaux toxiques de molécules grasses dans la cellule et diriger les réponses immunitaires contre les infections dans le cerveau.

L'APOE est un gène majeur régulant ces gouttelettes lipidiques. La nouvelle étude a demandé si les dépôts graisseux étaient la raison pour laquelle APOE4 augmente le risque de maladie d'Alzheimer.

L'équipe a d'abord cartographié toutes les protéines de différents types de cellules dans les tissus cérébraux donnés par des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Certains avaient la dangereuse variante APOE4 ; d'autres avaient APOE3, ce qui n'augmente pas le risque de maladie. Au total, l’équipe a analysé environ 100,000 XNUMX cellules, dont des neurones et une myriade d’autres types de cellules cérébrales, telles que les microglies des cellules immunitaires.

En comparant les résultats des deux variantes génétiques, l’équipe a découvert une différence marquée. Les personnes atteintes d'APOE4 présentaient des taux beaucoup plus élevés d'une enzyme qui génère des gouttelettes lipidiques, mais uniquement dans les microglies. Les gouttelettes collectées autour du noyau, qui abrite notre matériel génétique, ressemblent à la première description des amas graisseux d'Alois Alzheimer.

Les gouttelettes lipidiques ont également augmenté les niveaux de protéines dangereuses dans la maladie d'Alzheimer, notamment l'amyloïde et la protéine tau. Dans un test cognitif standard chez la souris, un plus grand nombre de gouttelettes lipidiques était corrélé à de moins bonnes performances. Comme les humains, les souris porteuses de la variante APOE4 présentaient beaucoup plus de microglies graisseuses que celles porteuses de l’APOE3 « neutre », et les cellules immunitaires présentaient des niveaux d’inflammation plus élevés.

Bien que les gouttelettes se soient accumulées dans la microglie, elles ont également facilement endommagé les neurones voisins.

Dans un test, l’équipe a transformé les cellules cutanées de personnes atteintes d’APOE4 en un état semblable à celui des cellules souches. Avec une dose spécifique de produits chimiques, ils ont poussé les cellules à se développer en neurones dotés du génotype APOE4.

Ils ont ensuite rassemblé les sécrétions des microglies avec des niveaux élevés ou faibles de gouttelettes lipidiques et ont traité les neurones modifiés avec les liquides. Les sécrétions contenant de faibles niveaux de bulles graisseuses n’endommagent pas les cellules. Mais les neurones ayant reçu des doses riches en gouttelettes lipidiques ont rapidement transformé la protéine tau, une protéine classique de la maladie d'Alzheimer, en sa forme pathogène. Finalement, ces neurones sont morts.

Ce n'est pas la première fois que des bulles grasses apparaissent lié à la maladie d'Alzheimer, mais nous comprenons désormais mieux pourquoi. Les gouttelettes lipidiques s'accumulent dans la microglie avec APOE4, transformant ces cellules en un état inflammatoire qui endommage les neurones voisins, conduisant potentiellement à leur mort. L'étude s'ajoute aux travaux récents mettant en évidence les réponses immunitaires irrégulières dans le cerveau en tant que facteur majeur de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

On ne sait pas encore si la réduction des niveaux de gouttelettes lipidiques peut soulager les symptômes de la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes d'APOE4, mais l'équipe est impatiente d'essayer.

Une voie consiste à inhiber génétiquement l’enzyme qui crée les gouttelettes lipidiques dans la microglie APOE4. Une autre option consiste à utiliser des médicaments pour activer le système d’élimination intégré de la cellule – essentiellement une bulle pleine d’acide – afin de décomposer les bulles graisseuses. Il s’agit d’une stratégie bien connue qui a déjà été utilisée pour détruire les amas de protéines toxiques, mais elle pourrait être retravaillée pour éliminer les gouttelettes lipidiques.

"Nos résultats suggèrent un lien entre les facteurs de risque génétiques de la maladie d'Alzheimer et l'accumulation de gouttelettes lipidiques microgliales… fournissant potentiellement des stratégies thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer", a écrit l'équipe dans son article.

Dans une prochaine étape, ils explorent si la variante protectrice de l'APOE2 peut contrecarrer l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans la microglie et peut-être éventuellement sauver la mémoire et la cognition du cerveau.

Crédit image: Richard Watts, PhD, Université du Vermont et Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University

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• La source: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/