Le modèle génétique humain est d’une simplicité trompeuse. Nos gènes sont étroitement enroulés en 46 structures en forme de X appelées chromosomes. Fabriqués par l’évolution, ils portent l’ADN et se répliquent lorsque les cellules se divisent, assurant ainsi la stabilité de notre génome au fil des générations.

En 1997, une étude a torpillé le manuel de l'évolution. Pour la première fois,, une équipe a créé un chromosome humain artificiel grâce au génie génétique. Lorsqu’il a été introduit dans une cellule humaine dans une boîte de Pétri, le chromosome artificiel s’est comporté de manière similaire à ses homologues naturels. Il s'est répliqué au fur et à mesure que les cellules se divisaient, conduisant à des cellules humaines comportant 47 chromosomes.

Rassurez-vous, le but n’était pas de faire évoluer artificiellement notre espèce. Au lieu de cela, les chromosomes artificiels peuvent être utilisés pour transporter de gros morceaux de matériel génétique humain ou des outils d’édition génétique dans les cellules. Comparés aux systèmes de transmission actuels – porteurs de virus ou nanoparticules – les chromosomes artificiels peuvent incorporer beaucoup plus d’ADN synthétique.

En théorie, ils pourraient être conçus pour transmettre des gènes thérapeutiques à des personnes atteintes de troubles génétiques ou pour ajouter des gènes protecteurs contre le cancer.

Pourtant, malgré plus de deux décennies de recherche, cette technologie n’est pas encore largement répandue. L’un des défis réside dans le fait que les courts segments d’ADN qui se relient pour former les chromosomes se collent les uns aux autres une fois à l’intérieur des cellules, ce qui rend difficile la prévision du comportement des gènes.

Ce mois-ci, une nouvelle étude de l'Université de Pennsylvanie a modifié la recette vieille de 25 ans et a construit une nouvelle génération de chromosomes artificiels. Comparés à leurs prédécesseurs, les nouveaux chromosomes sont plus faciles à concevoir et utilisent des segments d'ADN plus longs qui ne s'agglutinent pas une fois à l'intérieur des cellules. Ils constituent également un important transporteur qui, en théorie, pourrait transporter du matériel génétique de la taille du plus gros chromosome de levure vers les cellules humaines.

"Essentiellement, nous avons procédé à une refonte complète de l'ancienne approche de la conception et de la délivrance des HAC [chromosomes artificiels humains]", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Ben Black. a affirmé Valérie Plante. dans un communiqué de presse.

« Ces travaux sont susceptibles de relancer les efforts visant à créer des chromosomes artificiels chez les animaux et les plantes. » écrit le Dr R. Kelly Dawe de l'Université de Géorgie, qui n'a pas participé à l'étude.

Forme de vous

Depuis 1997, les génomes artificiels sont devenus une biotechnologie établie. Ils ont été utilisés pour réécrire l'ADN de bactéries, de levures et de plantes, ce qui a donné naissance à des cellules capables de synthétiser des médicaments ou des médicaments vitaux. manger du plastique. Ils pourraient également aider les scientifiques à mieux comprendre les fonctions des mystérieuses séquences d’ADN disséminées dans notre génome.

La technologie a également donné naissance aux premiers organismes synthétiques. Fin 2023, les scientifiques a révélé des cellules de levure avec la moitié de leurs gènes remplacés par de l'ADN artificiel, l'équipe espère éventuellement personnaliser chaque chromosome. Plus tôt cette année, une autre étude des parties retravaillées du chromosome d'une plante, repoussant encore davantage les limites des organismes synthétiques.

Et en bricolant les structures des chromosomes, par exemple en supprimant les régions suspectées d’être inutiles, nous pouvons mieux comprendre leur fonctionnement normal, ce qui pourrait potentiellement conduire à des traitements contre des maladies.

L’objectif de la construction de chromosomes artificiels humains n’est pas de créer des cellules humaines synthétiques. Le travail vise plutôt à faire progresser la thérapie génique. Les méthodes actuelles permettant de transporter des gènes thérapeutiques ou des outils d’édition de gènes dans les cellules reposent sur des virus ou des nanoparticules. Mais ces transporteurs ont une capacité de fret limitée.

Si les véhicules de livraison actuels ressemblent à des voiliers, les chromosomes humains artificiels sont comme des cargos, avec la capacité de transporter une gamme de gènes bien plus vaste et plus large.

Le problème? Ils sont difficiles à construire. Contrairement aux chromosomes des bactéries ou des levures, qui sont de forme circulaire, nos chromosomes ressemblent à un « X ». Au centre de chacun se trouve un centre protéique appelé centromère qui permet au chromosome de se séparer et de se répliquer lorsqu'une cellule se divise.

D’une certaine manière, le centromère est comme un bouton qui maintient intacts les morceaux de tissu effilochés – les bras du chromosome. Les efforts antérieurs visant à construire des chromosomes artificiels humains se sont concentrés sur ces structures, en extrayant des lettres d'ADN qui pourraient exprimer des protéines à l'intérieur des cellules humaines pour ancrer les chromosomes. Cependant, ces séquences d’ADN se sont rapidement accrochées comme du ruban adhésif double face, se terminant par des boules qui rendaient difficile l’accès des cellules aux gènes ajoutés.

Une des raisons pourrait être que les séquences d’ADN synthétique étaient trop courtes, ce qui rendait les composants des mini-chromosomes peu fiables. La nouvelle étude a testé l’idée en concevant un assemblage de chromosomes humains beaucoup plus grand qu’auparavant.

Huit est le chiffre porte-bonheur

Plutôt qu’un chromosome en forme de X, l’équipe a conçu son chromosome artificiel humain sous la forme d’un cercle, compatible avec la réplication chez la levure. Le cercle contenait 760,000 1 paires de lettres d’ADN, soit environ 200/XNUMX de la taille d’un chromosome humain entier.

À l’intérieur du cercle se trouvaient des instructions génétiques visant à créer un centromère plus solide, le « bouton » qui maintient la structure chromosomique intacte et peut la répliquer. Une fois exprimé dans une cellule de levure, le bouton a recruté la machinerie moléculaire de la levure pour construire un chromosome artificiel humain sain.

Dans sa forme circulaire initiale dans les cellules de levure, le chromosome humain synthétique pourrait ensuite être directement transmis aux cellules humaines par un processus appelé fusion cellulaire. Les scientifiques ont retiré les « enveloppes » autour des cellules de levure avec des traitements chimiques, permettant aux composants des cellules, y compris le chromosome artificiel, de fusionner directement avec les cellules humaines dans des boîtes de Pétri.

Comme des extraterrestres bienveillants, les chromosomes synthétiques ajoutés se sont joyeusement intégrés dans leurs cellules hôtes humaines. Plutôt que de s’agglutiner en débris nocifs, les cercles se sont doublés en forme de huit, le centromère maintenant les cercles ensemble. Les chromosomes artificiels coexistaient joyeusement avec les chromosomes natifs en forme de X, sans modifier leurs fonctions normales.

Pour la thérapie génique, il est essentiel que tous les gènes ajoutés restent à l'intérieur du corps même lorsque les cellules se divisent. Cet avantage est particulièrement important pour les cellules à division rapide comme le cancer, qui peuvent s’adapter rapidement aux thérapies. Si un chromosome synthétique contient des gènes connus pour supprimer le cancer, il pourrait contrôler les cancers et d’autres maladies au fil des générations de cellules.

Les chromosomes humains artificiels ont réussi le test. Ils ont recruté des protéines provenant des cellules hôtes humaines pour les aider à se propager à mesure que les cellules se divisaient, conservant ainsi les gènes artificiels au fil des générations.

Un renouveau

Beaucoup de choses ont changé depuis les premiers chromosomes artificiels humains.

Les outils d’édition génétique, tels que CRISPR, ont facilité la réécriture de notre plan génétique. Les mécanismes de délivrance ciblant des organes ou des tissus spécifiques sont en augmentation. Mais les chromosomes synthétiques pourraient regagner une partie de l’attention.

Contrairement aux porteurs viraux, le véhicule d'administration le plus souvent utilisé pour les thérapies géniques ou les éditeurs de gènes, les chromosomes artificiels ne peuvent pas pénétrer dans notre génome et perturber l'expression normale des gènes, ce qui les rend potentiellement beaucoup plus sûrs.

La technologie présente cependant des vulnérabilités. Les chromosomes modifiés sont encore souvent perdus lorsque les cellules se divisent. Les gènes synthétiques placés près du centromère – le « bouton » du chromosome – peuvent également perturber la capacité du chromosome artificiel à se répliquer et à se séparer lorsque les cellules se divisent.

Mais pour Dawe, l’étude a des implications plus vastes que les seules cellules humaines. Les principes de réingénierie des centromères présentés dans cette étude pourraient être utilisés pour la levure et potentiellement « applicables à tous les règnes » des organismes vivants.

Cette méthode pourrait aider les scientifiques à mieux modéliser les maladies humaines ou à produire des médicaments et des vaccins. Plus largement, « il pourrait bientôt être possible d’inclure des chromosomes artificiels dans une boîte à outils en expansion pour relever les défis mondiaux liés aux soins de santé, à l’élevage et à la production d’aliments et de fibres », a-t-il écrit.

Crédit image: Warren Umoh / Unsplash

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• La source: https://singularityhub.com/2024/03/26/human-artificial-chromosomes-could-ferry-tons-more-dna-cargo-into-cells/