Au début, il peut être difficile de savoir quand une cellule est sur le point de s’autodétruire.

Il semble vaquer à ses occupations habituelles : transcrire des gènes et fabriquer des protéines. Les organites puissants appelés mitochondries produisent consciencieusement de l’énergie. Mais ensuite, une mitochondrie reçoit un signal et ses protéines typiquement placides unissent leurs forces pour former une machine de mort.

Ils traversent la cellule avec une minutie époustouflante. En quelques heures, tout ce que la cellule avait construit est en ruine. Il ne reste que quelques bulles de membrane.

"C'est vraiment incroyable de voir à quelle vitesse et à quel point tout est organisé", a déclaré Aurora Nedelcu, biologiste évolutionniste à l'Université du Nouveau-Brunswick qui a étudié le processus chez les algues.

L’apoptose, comme on appelle ce processus, semble aussi improbable que violente. Et pourtant, certaines cellules subissent cette série d’étapes dévastatrices mais prévisibles pour se suicider volontairement. Lorsque les biologistes l’ont observé pour la première fois, ils ont été choqués de découvrir une mort auto-induite parmi des organismes vivants et en activité. Et bien qu’il se soit avéré que l’apoptose est une force créatrice vitale pour de nombreuses créatures multicellulaires, pour une cellule donnée, elle est totalement ruineuse. Comment un comportement entraînant la mort subite d’une cellule pourrait-il évoluer, et encore moins persister ?

Les biologistes moléculaires ont découvert que les outils permettant l’apoptose sont curieusement répandus. Et en cherchant à comprendre son processus moléculaire et ses origines, ils ont découvert quelque chose d'encore plus surprenant : l'apoptose remonte à d'anciennes formes de mort cellulaire programmée entreprises par des organismes unicellulaires - même des bactéries - qui semblent l'avoir fait évoluer. comme un comportement social.

Les résultats d'une étude, publié l'automne dernier, suggèrent que le dernier ancêtre commun de la levure et de l'homme – le premier eucaryote, ou cellule portant un noyau et des mitochondries – possédait déjà les outils nécessaires pour mettre fin à ses jours il y a environ 2 milliards d'années. Et d'autres recherches, notamment un papier clé publié en mai dernier, indique que lorsque cet organisme était vivant, la mort cellulaire programmée était déjà vieille de plusieurs millions d'années.

Certains chercheurs pensent que les origines de l’apoptose pratiquée dans nos cellules pourraient être attribuées à la mitochondrie, qui est curieusement centrale dans le processus. D’autres, cependant, soupçonnent que les origines de la mort cellulaire pourraient résider dans un accord il y a longtemps entre nos ancêtres et les bactéries. Quelle que soit la voie empruntée, la nouvelle recherche fait apparaître des preuves alléchantes selon lesquelles la mort cellulaire programmée pourrait être plus ancienne qu’on ne le pensait et plus universelle. Pourquoi la vie est-elle si hantée par la mort ?

Quand la mort est le plan

À la fin des années 1950, le biologiste cellulaire Richard Lockshin est devenu fasciné par ce qui arrive aux tissus dont un organisme n’a plus besoin. Il travaillait dans le laboratoire de l'expert en insectes Carroll Williams, de l'Université Harvard, qui avait acquis 20,000 XNUMX cocons de vers à soie en provenance d'Asie ; au moment où ils arrivèrent au laboratoire, leur métamorphose avait commencé. À l’intérieur de chaque cocon, les cellules du ver à soie mouraient pour que la créature puisse devenir un papillon de nuit. Lockshin a ensuite documenté la mort ciblée des tissus à l’intérieur de leur corps, qu’il a surnommée « mort cellulaire programmée ».

À peu près au même moment, le pathologiste australien John Kerr tournait un microscope électronique sur les cellules d'embryons de rat pour faire une découverte similaire. Au fur et à mesure que l’embryon se développait, de nouvelles cellules étaient ajoutées au plan corporel. Cependant, les cellules mouraient elles aussi. Ce n’était pas un accident, ni le résultat d’une blessure. Cette mort, qu’il a appelée « apoptose », était « un phénomène actif et intrinsèquement contrôlé », a écrit Kerr. Dans les embryons de rats, la mort était prévue.

Les chercheurs observant ce type de décès sont finalement parvenus à une explication raisonnable. Au cours du développement, un globe de cellules qui se divisent rapidement devient un objet doté d'ailes et d'antennes, ou de doigts et d'orteils. En cours de route, certaines de ces cellules doivent s’écarter des autres. Même chez les adultes, la mort cellulaire programmée avait un sens scientifique. Les cellules malsaines – comme celles qui endommagent l’ADN – doivent être capables de s’éliminer d’un corps multicellulaire, de peur de provoquer une destruction supplémentaire des cellules qui les entourent. Les chercheurs ont également découvert que des échecs de l’apoptose pouvaient conduire à des maladies, ce qui était également approprié. Dans le cancer, une cellule qui aurait dû mourir – une cellule dont l’ADN comporte tellement d’erreurs qu’elle aurait dû s’enlever – ne meurt pas. Dans les maladies auto-immunes et autres, les cellules qui ne devraient pas mourir le font, et vice versa : les cellules qui devraient mourir ne le font pas.

Les experts pensaient cependant que cette compétence était propre aux organismes multicellulaires, dont le corps était composé de nombreuses cellules pour lesquelles d'autres cellules pouvaient mourir. Quel bien un organisme unicellulaire pourrait-il tirer de sa propre mort ? L’évolution ne pouvait guère favoriser un comportement qui retirait son porteur du pool génétique.

"Il ne semblait pas logique que quelque chose se tue activement", a déclaré Pierre Durand, biologiste évolutionniste à l'Université du Witwatersrand en Afrique du Sud.

Mais à mesure que les scientifiques décrivaient plus en détail ces protocoles de mort, certains ont commencé à se rendre compte que les eucaryotes unicellulaires possédaient des outils et des capacités similaires. En 1997, une équipe de chercheurs dirigée par le biochimiste Kai Uwe Fröhlich cellules de levure signalées se démonter méthodiquement — le premier exemple connu d'un « eucaryote inférieur unicellulaire » possédant la machinerie de base de la mort cellulaire programmée. Bientôt, des algues unicellulaires, des protistes et d’autres champignons rejoignirent les rangs des créatures connues pour leur mort provoquée.

Alors que les biologistes tentaient de comprendre comment les organismes avaient pu développer cette capacité, ils ont été contraints de se poser une autre question : si la mort cellulaire programmée n'apparaissait pas avec la multicellularité, alors d'où venait-elle ?

Les outils pour le travail

Voici ce qui se passe lorsqu’une cellule eucaryote se condamne à mourir.

Tout d’abord, arrive le signal que la fin est venue. S'il vient de l'extérieur de la cellule – si les cellules environnantes ont marqué la mort de leur voisine – le signal arrive à la surface de la cellule et se lie à un récepteur de mort, ce qui déclenche l'apoptose. Si le signal vient de l’intérieur de la cellule – si la cause de la mort est une lésion du génome, par exemple – alors le processus commence par le retournement des mitochondries contre leur cellule hôte.

Dans les deux cas, des enzymes spécialisées entrent rapidement en action. Certains facteurs apoptotiques, tels que les caspases chez les animaux, peuvent s'activer les uns les autres dans une cascade d'une rapidité surprenante qui se transforme en un essaim et coupe les structures cellulaires en rubans. Le sort de la cellule est alors scellé.

« Il existe de nombreuses voies menant à la mort cellulaire », a déclaré L. Aravind, biologiste évolutionniste au Centre national d'information sur la biotechnologie. Ils se terminent tous par des enzymes apoptotiques et par des fragments de protéines et d’ADN là où se trouvait autrefois une cellule.

L’apoptose est si étroitement contrôlée et si largement pratiquée qu’il est difficile de ne pas se demander d’où proviennent ses mécanismes – à la fois les éléments qui composent la machine, qui doivent être apparus en premier, et la manière dont ils fonctionnent ensemble. C'est cette curiosité qui a poussé Szymon Kaczanowski et Urszula Zielenkiewicz de l'Académie polonaise des sciences à une série d'expériences récentes. Ils voulaient savoir si les protéines apoptotiques d’un eucaryote fonctionneraient si elles étaient branchées sur la machine apoptotique d’un parent éloigné. Si le processus fonctionnait toujours, pensaient-ils, alors les fonctions des enzymes – la façon dont elles découpent l’ADN ou activent d’autres parties de la machinerie – devaient avoir été largement conservées sur de longues périodes de temps.

L’équipe a conçu des chimères de levure contenant des enzymes apoptotiques provenant de tout le monde eucaryote : des plantes de moutarde, des moisissures visqueuses, des humains et du parasite responsable de la leishmaniose. Ensuite, les chercheurs ont induit l’apoptose. Ils ont constaté que bon nombre de ces chimères étaient capables de s’exécuter indépendamment de l’origine des protéines. De plus, « les différentes caractéristiques de l'apoptose sont fréquemment conservées », a déclaré Kaczanowski, notamment la rupture de l'ADN et la condensation de la chromatine dans le noyau.

Ils se demandaient également si les protéines bactériennes pouvaient remplacer les protéines eucaryotes. Lorsqu’ils ont introduit des gènes de protéines analogues provenant d’une poignée de bactéries, l’équipe a observé la mort programmée de certaines chimères, mais pas de toutes. Cela suggère que les outils de mort provoquée sont antérieurs même aux eucaryotes, ont conclu les chercheurs.

Tout le monde n’est pas d’accord avec leur interprétation. Certaines de ces protéines, notamment celles qui coupent l'ADN et les protéines, sont dangereuses pour la cellule, a déclaré Aravind ; une cellule peut mourir simplement à cause des dommages, plutôt qu’à cause d’un processus apoptotique.

Pourtant, Kaczanowski et Zielenkiewicz croient que ce qu’ils voient est une véritable mort cellulaire programmée. Et l’une de leurs spéculations sur la raison pour laquelle les gènes bactériens pourraient fonctionner chez les eucaryotes est liée à une idée évoquée par les biologistes depuis des décennies.

La théorie implique la mitochondrie – un organite qui était autrefois une bactérie libre. C'est le producteur d'énergie de la cellule. Il réapparaît également encore et encore dans les voies de l'apoptose. Guido Kroemer, qui étudie le rôle des mitochondries dans l’apoptose, les a surnommés «les organites suicides. »

"Beaucoup l'appellent", a déclaré Nedelcu, "le bourreau central de la mort cellulaire".

Un travail à l'intérieur?

La mitochondrie est une jolie petite chose au microscope, une jolie pastille contenant un labyrinthe de membranes. Il décompose les sucres pour générer de l'ATP, une molécule dont l'énergie alimente presque tous les processus cellulaires. Nous ne savons pas exactement comment elle s'est retrouvée en nous : la bactérie originelle aurait pu être la proie de notre ancêtre unicellulaire et échapper ensuite à la digestion par des moyens encore mystérieux. Il aurait pu s'agir d'une cellule voisine partageant des ressources avec notre ancêtre jusqu'à ce que leurs destins soient si étroitement liés que leurs corps ne font plus qu'un.

Quelles que soient ses origines, la mitochondrie possède son propre petit génome, vestige de son indépendance. Mais bon nombre de ses gènes se sont déplacés vers le génome de l’hôte. En 2002, Aravind et Eugene Koonin ont écrit un papier historique considérant l’idée que les eucaryotes pourraient avoir obtenu certains de leurs gènes d’apoptose de la mitochondrie. Ce petit reste de bactérie pourrait être à l’origine de certains outils utilisés par les cellules eucaryotes pour se suicider.

Les gènes de l'apoptose ont rappelé à Kaczanowski et Zielenkiewicz une course aux armements entre un prédateur et sa proie. Dans leur nouvel article, ils ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient être des vestiges des outils développés par un organisme proie, vraisemblablement la bactérie mitochondriale originale, pour se défendre.

Peut-être qu'une fois capturées à l'intérieur de notre ancien ancêtre, les protéines apoptotiques sont devenues un moyen pour la mitochondrie de forcer l'hôte à modifier son comportement, selon une hypothèse recueillie par Durand et Grant Ramsey, philosophe des sciences, dans une revue ils ont publié en juin dernier. Ou peut-être sont-ils les vestiges d’une façon dont les mitochondries faisaient en sorte que l’hôte ne puisse pas s’en débarrasser – un poison pour lequel seules les mitochondries possédaient l’antidote. À un moment donné, le processus a été capturé ou transformé par l’hôte, et une variante a évolué vers l’apoptose proprement dite.

La recherche de réponses sur l’origine de l’apoptose eucaryote semble attirer les chercheurs plus profondément dans le monde bactérien. En fait, certains se demandent si les réponses peuvent résider dans la raison pour laquelle les organismes unicellulaires se suicident. Si une certaine forme de mort cellulaire programmée est plus ancienne que la vie multicellulaire – plus ancienne même que les eucaryotes – alors peut-être comprendre pourquoi cela se produit dans des organismes sans corps pour en bénéficier et sans mitochondries pour accélérer le processus peut expliquer comment tout cela a commencé.

Pour le bien de tout un chacun

Voici une raison pour laquelle un organisme unicellulaire pourrait choisir de mourir : pour aider ses voisins.

Dans les années 2000, alors que Durand était chercheur postdoctoral à l'Université de l'Arizona, il a découvert quelque chose d'intrigant lors de une expérience avec des algues eucaryotes unicellulaires. Lorsqu'il nourrissait des algues avec les restes de leurs proches morts par mort cellulaire programmée, les cellules vivantes prospéraient. Mais lorsqu'il les nourrissait avec les restes de parents tués violemment, la croissance des algues ralentissait.

La mort cellulaire programmée semblait créer des ressources utilisables à partir de parties mortes. Cependant, ce processus ne pourrait profiter qu’aux proches des algues mortes, a-t-il constaté. "C'était en fait nocif pour ceux d'une espèce différente", a déclaré Durand. En 2022, un autre groupe de recherche a confirmé la découverte dans une autre algue.

Les résultats expliquent peut-être comment la mort cellulaire peut évoluer chez les créatures unicellulaires. Si un organisme est entouré de parents, sa mort peut lui fournir de la nourriture et donc favoriser la survie de ses proches. Cela crée une ouverture pour la sélection naturelle afin de sélectionner les outils nécessaires à la mort volontaire.

Les bactéries, elles aussi, sont unicellulaires et peuvent vivre parmi leurs congénères. Peuvent-ils aussi mourir pour un plus grand bien ? Il y a des indices selon lesquels dans les bonnes conditions, les bactéries infectées par un virus peuvent se suicider pour arrêter la propagation de la maladie. Ces révélations ont remodelé la façon dont les chercheurs envisagent la mort cellulaire programmée, et Aravind a récemment découvert une autre pièce du puzzle.

Cela implique des régions protéiques appelées Domaines NACHT, qui apparaissent dans certaines protéines animales de l'apoptose. Les domaines NACHT existent également chez les bactéries. En fait, dans la nature, les microbes qui possèdent le plus de domaines NACHT participent parfois à ce qui ressemble beaucoup à une vie multicellulaire, a déclaré Aravind. Ils poussent en colonies, ce qui les rend particulièrement vulnérables à la contagion et susceptibles de bénéficier du sacrifice de chacun.

Le collègue d'Aravind Aaron Whiteley et son laboratoire à l'Université du Colorado et son laboratoire équipé E. coli avec des domaines NACHT et les avons cultivés dans des tubes à essai. Ensuite, ils ont infecté les cellules avec des virus. Étonnamment, ils ont découvert que les protéines porteuses du NACHT étaient nécessaires pour déclencher une forme de mort cellulaire programmée, les cellules infectées se tuant si rapidement que les virus étaient incapables de se répliquer. Leur sacrifice pourrait protéger les personnes autour d’eux contre l’infection, a déclaré Aravind.

Ces domaines préservés racontent une histoire d'origine apoptotique, selon Aravind. "Vous disposiez déjà d'un appareil de mort cellulaire préfabriqué qui était présent dans certaines bactéries", a-t-il déclaré. Puis, à un moment donné, certaines lignées de cellules eucaryotes ont adopté cette boîte à outils, qui a finalement doté les cellules des organismes multicellulaires d'un moyen de mourir pour le bien commun.

Il ne croit plus que les preuves indiquent que la mitochondrie est la seule source bactérienne de protéines d'apoptose. La mitochondrie est le principal reste bactérien vivant encore dans la plupart des cellules eucaryotes, et il y a 25 ans, elle était le candidat logique pour ces gènes mystérieux, a-t-il déclaré. Mais au cours des années qui ont suivi, quelque chose d’autre est devenu clair : la mitochondrie n’était probablement pas seule.

Les bactéries en nous

Les génomes eucaryotes, ont progressivement réalisé les chercheurs, portent de nombreuses traces de gènes bactériens, vestiges d'un défilé silencieux d'autres créatures qui nous ont marqués. Il s'agissait peut-être de symbiotes, comme la mitochondrie, qui je suis entré et sorti de diverses lignées eucaryotes, laissant derrière elles des gènes. "Nous devons maintenant réaliser que cette situation s'est probablement poursuivie tout au long de l'évolution des eucaryotes", a déclaré Aravind.

Les gènes impliqués dans l’apoptose pourraient provenir d’anciens partenaires symbiotiques disparus depuis. Ou bien ils peuvent être le résultat d’un transfert horizontal de gènes – un processus autrefois considéré comme rare et maintenant considéré comme relativement répandu – où les gènes peuvent sauter d'un organisme à un autre à travers des processus qui toujours en cours d'élaboration. Des ensembles de gènes utiles peuvent passer d’un règne à l’autre et persister dans de nouveaux organismes si les bénéfices sont suffisamment importants.

Curieusement, l’un de ces avantages semble être l’autodestruction programmée.

Tout cela est important car cela met en lumière la réalité complexe qui sous-tend l’expression désinvolte « survie du plus fort ». L’évolution fonctionne de manière surprenante et les gènes remplissent de nombreuses fonctions. Pourtant, ce qui devient plus clair, c’est qu’une sorte de collectivité primitive – et, avec elle, des sacrifices de soi organisés par les êtres vivants – a duré peut-être des milliards d’années avant l’apparition de la vie multicellulaire. Peut-être qu’à mesure que les scientifiques continuent de reconstituer les origines de la mort cellulaire, nous trouverons une notion plus large de ce à quoi servent la mort et la vie.