La menace existentielle de Covid-19 a mis en évidence un besoin aigu de développer des thérapies fonctionnelles contre les problèmes de santé émergents. L'un des luxes que l'apprentissage en profondeur nous a offert est la possibilité de modifier le paysage au fur et à mesure qu'il se déroule, tant que nous pouvons faire face à la menace virale et accéder aux bonnes données. 

Comme pour toutes les nouvelles maladies médicales, les données ont souvent besoin de temps pour rattraper leur retard et le virus ne tarde pas à ralentir, ce qui pose un défi difficile car il peut rapidement muter et devenir résistant aux médicaments existants. Cela a conduit les scientifiques du Laboratoire d'informatique et d'intelligence artificielle (CSAIL) du MIT et de la Jameel Clinic for Machine Learning in Health à se demander : comment pouvons-nous identifier les bonnes combinaisons de médicaments synergiques pour la propagation rapide du SRAS-CoV-2 ? 

En règle générale, les scientifiques des données utilisent l'apprentissage en profondeur pour sélectionner des combinaisons de médicaments avec de grands ensembles de données existants pour des choses comme le cancer et les maladies cardiovasculaires, mais, naturellement, ils ne peuvent pas être utilisés pour de nouvelles maladies avec des données limitées.

Sans les faits et chiffres nécessaires, l'équipe avait besoin d'une nouvelle approche : un réseau de neurones qui porte deux chapeaux. Étant donné que la synergie médicamenteuse se produit souvent par l'inhibition de cibles biologiques (comme les protéines ou les acides nucléiques), le modèle apprend conjointement l'interaction médicament-cible et la synergie médicament-médicament pour extraire de nouvelles combinaisons. Le prédicteur de cible médicamenteuse modélise l'interaction entre un médicament et un ensemble de cibles biologiques connues qui sont liées à la maladie choisie. Le prédicteur d'association cible-maladie apprend à comprendre l'activité antivirale d'un médicament, ce qui signifie déterminer le rendement en virus dans les cultures de tissus infectés. Ensemble, ils peuvent prédire la synergie de deux médicaments. 

Deux nouvelles combinaisons de médicaments ont été trouvées grâce à cette approche : le remdesivir (actuellement approuvé par la FDA pour traiter le Covid-19) et la réserpine, ainsi que le remdesivir et l'IQ-1S, qui, dans des tests biologiques, se sont révélés puissants contre le virus. L'étude a été publié dans l' Actes de l'Académie nationale des sciences.

« En modélisant les interactions entre les médicaments et les cibles biologiques, nous pouvons réduire considérablement la dépendance aux données de synergie de combinaison », explique Wengong Jin SM '18, post-doctorant au Broad Institute of MIT et Harvard qui a récemment terminé ses travaux de doctorat au CSAIL, et qui est l'auteur principal d'un nouvel article sur la recherche. « Contrairement aux approches précédentes utilisant l'interaction médicament-cible comme descripteurs fixes, notre méthode apprend à prédire l'interaction médicament-cible à partir de structures moléculaires. Ceci est avantageux car une grande partie des composés ont des informations incomplètes sur les interactions médicament-cible. 

L'utilisation de plusieurs médicaments pour maximiser la puissance, tout en réduisant les effets secondaires, est pratiquement omniprésente pour le cancer et les maladies cardiovasculaires susmentionnés, y compris une foule d'autres comme la tuberculose, la lèpre et le paludisme. L'utilisation de cocktails de médicaments spécialisés peut, de manière assez importante, réduire la menace grave et parfois publique de résistance (pensez à la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus connu sous le nom de « MRSA »), car de nombreuses mutations résistantes aux médicaments sont mutuellement exclusives. Il est beaucoup plus difficile pour un virus de développer deux mutations en même temps, puis de devenir résistant à deux médicaments dans le cadre d'une thérapie combinée. 

Il est important de noter que le modèle ne se limite pas à une seule souche du SRAS-CoV-2 – il pourrait également être utilisé pour la variante Delta de plus en plus contagieuse ou d'autres variantes préoccupantes qui peuvent survenir. Pour étendre l'efficacité du modèle contre ces souches, vous n'auriez besoin que de données de synergie de combinaison de médicaments supplémentaires pour la ou les mutations pertinentes. De plus, l'équipe a appliqué son approche au VIH et au cancer du pancréas.

Pour affiner davantage leur modélisation biologique sur toute la ligne, l'équipe prévoit d'incorporer des informations supplémentaires telles que l'interaction protéine-protéine et les réseaux de régulation des gènes. 

Une autre direction pour les travaux futurs qu'ils explorent est ce qu'on appelle « l'apprentissage actif ». De nombreux modèles de combinaison de médicaments sont biaisés vers certains espaces chimiques en raison de leur taille limitée, il existe donc une grande incertitude dans les prédictions. L'apprentissage actif aide à guider le processus de collecte de données et à améliorer la précision dans un espace chimique plus large. 

Jin a écrit l'article aux côtés de Jonathan M. Stokes, Banting Fellow au Broad Institute du MIT et de Harvard ; Richard T. Eastman, scientifique au Centre national pour l'avancement des sciences translationnelles ; Zina Itkin, scientifique aux National Institutes of Health ; Alexey V. Zakharo, responsable informatique au Centre national pour l'avancement des sciences translationnelles (NCATS) ; James J. Collins, professeur de génie biologique au MIT ; et Tommi S. Jaakkola et Regina Barzilay, professeurs de génie électrique et d'informatique au MIT.

Ce projet est soutenu par la Clinique Abdul Latif Jameel pour l'apprentissage automatique en santé ; l'Agence de réduction des menaces pour la défense ; Fondation Patrick J. McGovern; le programme de découverte moléculaire accélérée de la DARPA ; et en partie par le programme de recherche intra-muros/extra-muros du National Center for Advancing Translational Sciences au sein des National Institutes of Health.