CRISPR a terminé 2023 en beauté.

In Novembre, l'outil d'édition génétique a obtenu sa première approbation clinique pour le traitement de l'anémie falciforme et de la bêta-thalassémie au Royaume-Uni. Ces troubles sanguins douloureux sont causés par une seule typo génétique qui déforme la forme des cellules sanguines et limite leur capacité à fournir de l’oxygène.

Quelques semaines plus tard, la Food and Drug Administration des États-Unis a donné son feu vert au traitement contre la drépanocytose et devrait se prononcer sur la bêta-thalassémie d'ici mars de l'année prochaine. UN Agence européenne des médicaments Le comité de réglementation a rapidement approuvé le traitement, suggérant qu'il sera probablement disponible dans toute l'Europe. L'approbation même inspiré un sketch on Saturday Night Live.

Il y a une raison à toute cette fanfare. CRISPR-Cas9 a été découvert pour la première fois comme mécanisme de défense bactérienne. En un peu plus d’une décennie depuis qu’elle a été testée pour la première fois sur des cellules humaines, cette technologie a transformé le visage de la biotechnologie, nous offrant des outils de précision pour modifier le plan de la vie.

Depuis la cartographie du génome humain, les scientifiques envisagent de remplacer les gènes mutés par des gènes sains pour guérir les maladies génétiques. Cette année, CRISPR a concrétisé cette vision. Casgevy, l'éditeur de gènes nouvellement approuvé, corrige des accidents génétiques dans les cellules souches isolées de la moelle osseuse des patients. Lorsqu’elles sont réinjectées dans le corps, les cellules souches modifiées donnent naissance à des cellules sanguines saines qui fournissent de l’oxygène dans tout le corps.

Mais malgré sa sophistication, CRISPR rencontre des problèmes. L’outil coupe les deux brins d’ADN, ce qui pourrait provoquer des mutations dangereuses, comme celles qui activent les gènes déclenchant le cancer. Cela pourrait également couper par inadvertance des parties non liées du génome et déclencher des effets secondaires.

CRISPR constitue une percée incontestable et mérite amplement d'être étudiée. Prix ​​Nobel. Mais ce qui est peut-être plus intéressant, c’est qu’il ne s’agit que d’un outil de première génération, susceptible de continuer à remodeler la biotechnologie pour les décennies à venir.

Agrandir la famille

La recette CRISPR contient deux ingrédients principaux : une protéine « ciseaux » qui coupe ou entaille le génome, et un guide d'ARN « chien de sang » pour attacher les ciseaux au gène cible. Varier la recette donne naissance à un monde d’outils d’édition génétique, chacun avec sa propre spécialité. Certains échangent des lettres génétiques uniques, d’autres coupent un brin d’ADN au lieu de couper les deux. Malgré la recette, l’objectif final est le même : modifier avec précision n’importe quelle partie d’un génome à volonté.

Cette année, CRISPR s'est également associé à un autre poids lourd de la technologie :intelligence artificielle– pour repousser les limites de l’édition génétique.

Par exemple, les scientifiques ont utilisé l’IA pour optimiser les outils d’édition génétique existants. L'apprentissage automatique a aidé prédire les effets hors cible dans les outils CRISPR qui ciblent l’ARN plutôt que l’ADN, élargissant ainsi la portée thérapeutique de l’outil. Et un algorithme basé sur AlphaFold, qui prédit la structure des protéines, hébergé dans sur des « scalpels » de protéines CRISPR plus petits qui rendent les coupes génétiques plus précises. Les éditeurs de gènes réduits sont également plus faciles à conditionner et à livrer à leur cible génomique.

L’IA a également élargi l’univers connu des variantes de CRISPR. En parcourant d’énormes bases de données de matériel génétique provenant de sources exotiques – collecté sur les côtes de l’Antarctique jusqu’à la salive de chien – un algorithme découvert des centaines de variantes potentielles de CRISPR chez des bactéries rares, mais stables et efficaces pour éditer le génome humain.

L’exploration de données a également découvert de manière surprenante des mécanismes de type CRISPR dans une autre branche de la vie- les eucaryotes. Ceux-ci incluent les champignons, les algues et les animaux, mais pas les bactéries, là où CRISPR a été découvert pour la première fois. Appelés Fanzors, ces systèmes sont analogues à CRISPR, mais avec des composants différents. Les premières études ont montré que Fanzors peut insérer et supprimer des informations génétiques dans les cellules humaines avec un minimum de dommages collatéraux à l'ADN ou à l'ARN à proximité et peut être facilement reprogrammé pour cibler des sites génomiques spécifiques.

En d’autres termes : il existe un monde encore plus vaste d’outils d’édition génétique qui attendent d’être explorés.

Une nouvelle vague clinique

L'approbation historique d'une thérapie basée sur CRISPR ouvre la voie aux nouvelles générations de technologie, y compris l'édition de base et principale.

Développée en 2016, l’édition de base coupe un seul brin d’ADN plutôt que de couper les deux, ce qui la rend beaucoup moins susceptible de couper des morceaux involontaires. Depuis, les scientifiques ont repensé la protéine « ciseaux » pour minimiser davantage les dommages indésirables à l'ADN et réduire la taille des composants afin qu'ils puissent facilement transporter des virus ou des nanoparticules sûrs dans les cellules.

Cette année, l’édition de base s’est associée à la thérapie CAR-T, un traitement qui renforce les cellules immunitaires d’une personne pour lutter contre les cancers. Ici, les lymphocytes T d’une personne sont retirés et modifiés pour mieux traquer leurs cibles. Un essai ambitieux utilise l'édition de base pour réviser quatre gènes dans les cellules immunitaires afin de les aider à rechercher et à détruire les cellules tumorales dans la leucémie.

La thérapie est similaire au Casgevy approuvé par la FDA pour la drépanocytose, qui nécessite que les médecins extraient et modifient les cellules souches productrices de sang à l'extérieur du corps. Le patient subit ensuite un traitement qui élimine les cellules malades de la moelle osseuse, laissant ainsi la place aux cellules modifiées. Ces cellules souches finissent par donner naissance à des globules rouges sains qui stimulent l’oxygène dans tout le corps et soulagent les symptômes. Même s’il change la vie, ce type de traitement est long et difficile. Les patients peuvent devoir passer au moins un mois à l’hôpital avant que la thérapie ne commence, ce qui s’ajoute à une facture de traitement déjà exorbitante.

Une alternative est une prise de vue « unique ».

Cette année, dans un petit essai clinique chez des personnes génétiquement sujettes à des taux de cholestérol dangereusement élevés, une seule dose d'éditeurs de base a réduit de 55 % la graisse obstruant les artères, avec des résultats pouvant durer toute une vie. Développé par Verve Thérapeutique, l'essai est le premier à utiliser l'édition de bases chez l'homme pour une maladie chronique.

Contrairement aux thérapies contre le cancer qui sont hautement adaptées à la biologie d’une personne spécifique, le traitement est disponible dans le commerce, ce qui permet potentiellement de rendre la technologie accessible au grand public à moindre coût. Scientifiques explorent thérapies similaires pour fibrose kystique, qui endommage les poumons et le système digestif.

Pendant ce temps, le montage principal se lance également dans les essais cliniques. Lancé en 2019, la technologie a pris d’assaut l’édition génétique pour sa précision saisissante. Depuis, les scientifiques ont optimisé le système pour accroître encore son efficacité. L’optimisation porte ses fruits : Médecine principale, une société de biotechnologie issue de l’inventeur de la méthode, lance un essai clinique d’édition de premier ordre pour la maladie granulomateuse chronique, une maladie héréditaire qui diminue la capacité de l’organisme à prévenir les infections.

Des gènes à l'épigénome

Connu comme éditeur de gènes, CRISPR a récemment élargi sa portée au épigénome-une famille de mécanismes contrôlant le moment où les gènes sont activés ou désactivés. Il y a déjà des signes de réussite. Dans une étude menée sur des primates non humains, arrêter un gène l’utilisation de l’édition épigénétique a contribué à réduire les niveaux de cholestérol dangereux, avec des effets durant près d’un an.

L'édition de l'épigénome a ses avantages. Il est probablement beaucoup plus sûr que le CRISPR classique car il ne modifie pas directement le génome. Cela pourrait également éliminer les infections chroniques telles que l’hépatite B ou le VIH, qui se cachent à l’intérieur du corps même sans symptômes notables.

Sans aucun doute, CRISPR a connu une course folle. Avec plusieurs essais cliniques en cours, une autre année marquante s’annonce. En tant qu'inventeur principal du montage, le Dr David Liu dit dans 2019: "C'est le début plutôt que la fin."

Crédit image: Sufyan / Unsplash

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• La source: https://singularityhub.com/2023/12/26/crispr-gene-editing-had-a-breakthrough-year-and-its-only-getting-started/