En 2001, le Consortium international de séquençage du génome humain a annoncé la première ébauche de la séquence de référence du génome humain. Le projet du génome humain, comme on l'appelait, avait nécessité plus de onze ans de travail et impliqué plus de 1000 40 scientifiques de XNUMX pays. Cette référence, cependant, ne représentait pas un seul individu, mais plutôt un composite d'humains qui ne pouvait pas saisir avec précision la complexité de la variation génétique humaine.

Sur cette base, les scientifiques ont mené de nombreux projets de séquençage au cours des 20 dernières années pour identifier et cataloguer les différences génétiques entre un individu et le génome de référence. Ces différences se concentraient généralement sur de petits changements de base uniques et manquaient des altérations génétiques plus importantes. Les technologies actuelles commencent maintenant à détecter et à caractériser des différences plus importantes - appelées variantes structurelles - telles que des insertions de plusieurs centaines de lettres. Les variantes structurelles sont plus susceptibles que les petites différences génétiques d'interférer avec la fonction des gènes.

Une équipe de recherche internationale vient de publier un article dans Sciences annonçant un nouvel ensemble de données de référence considérablement plus complet obtenu à l'aide d'une combinaison de technologies avancées de séquençage et de cartographie. Le nouvel ensemble de données de référence reflète 64 génomes humains assemblés, représentant 25 populations humaines différentes du monde entier. Fait important, chacun des génomes a été assemblé sans l'aide du premier génome humain et, par conséquent, capture mieux les différences génétiques des différentes populations humaines. L'étude a été dirigée par des scientifiques du Laboratoire européen de biologie moléculaire de Heidelberg (EMBL), de l'Université Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU), du Jackson Laboratory for Genomic Medicine de Farmington, dans le Connecticut (JAX) et de l'Université de Washington à Seattle (UW ).

"Avec ces nouvelles données de référence, les différences génétiques peuvent être étudiées avec une précision sans précédent dans le contexte de la variation génétique globale, ce qui facilite l'évaluation biomédicale des variants génétiques portés par un individu", souligne le co-premier auteur de l'étude, le Dr Peter Ebert de l'Institut de biométrie médicale et de bioinformatique du HHU. La distribution des variantes génétiques peut différer considérablement entre les groupes de population en raison de changements spontanés et continus dans le matériel génétique. Si une telle mutation est transmise sur plusieurs générations, elle peut devenir une variante génétique spécifique à cette population.

Les nouvelles données de référence fournissent une base importante pour inclure le spectre complet des variantes génétiques dans les études dites d'association à l'échelle du génome. L'objectif est d'estimer le risque individuel de développer certaines maladies comme le cancer et de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents. Ceci, à son tour, peut être utilisé comme base pour des thérapies plus ciblées et une médecine préventive.

Ces travaux pourraient permettre d'autres applications en médecine de précision. L'efficacité des médicaments, par exemple, peut varier d'un individu à l'autre en fonction de son génome. Les nouvelles données de référence représentent désormais la gamme complète des différents types de variantes génétiques et intègrent des génomes humains d'une grande diversité. Par conséquent, cette nouvelle ressource pourrait contribuer au développement de nouvelles approches en médecine personnalisée, où la sélection des thérapies est adaptée au bagage génétique individuel d'un patient.

Cette étude s'appuie sur une nouvelle méthode publiée par ces chercheurs l'an dernier dans Nature Biotechnology) pour reconstruire avec précision les deux composants du génome d'une personne - l'un hérité du père d'une personne, l'autre de sa mère. Lors de l'assemblage du génome d'une personne, cette méthode élimine les biais potentiels qui pourraient résulter de comparaisons avec un génome de référence imparfait.

###

Identifier

Peter Ebert*, Peter A. Audano*, Qihui Zhu*, Bernardo Rodriguez-Martin*, David Porubsky, Marc Jan Bonder, Arvis Sulovari, Jana Ebler, Weichen Zhou, Rebecca Serra Mari, Feyza Yilmaz, Xuefang Zhao, PingHsun Hsieh, Joyce Lee, Sushant Kumar, Jiadong Lin, Tobias Rausch, Yu Chen, Jingwen Ren, Martin Santamarina, Wolfram Höps, Hufsah Ashraf, Nelson T. Chuang, Xiaofei Yang, Katherine M. Munson, Alexandra P. Lewis, Susan Fairley, Luke J. Tallon, Wayne E. Clarke, Anna O. Basile, Marta Byrska-Bishop, Andre Corvelo, Uday S. Evani, Tsung-Yu Lu, Mark JP Chaisson, Junjie Chen, Chong Li, Harrison Brand, Aaron M. Wenger, Maryam Ghareghani , William T. Harvey, Benjamin Raeder, Patrick Hasenfeld, Allison A. Regier, Haley J. Abel, Ira M. Hall, Paul Flicek, Oliver Stegle, Mark B. Gerstein, Jose MC Tubio, Zepeng Mu, Yang I. Li, Xinghua Shi, Alex R. Hastie, Kai Ye, Zechen Chong, Ashley D. Sanders, Michael C. Zody, Michael E. Talkowski, Ryan E. Mills, Scott E. Devine, Charles Lee#, Jan O. Korbel#, Tobias Marschall #, Evan E. Eichler #, Divers génomes humains résolus par haplotype et analyse intégrée de la variation structurelle, Sciences 2021

*Co-premiers auteurs #Co-auteurs seniors et co-auteurs correspondants

Devis

"Pour chaque individu humain qui a participé à l'étude, nous avons identifié non pas un mais deux génomes - un pour chaque ensemble de chromosomes", explique Jan Korbel, Ph.D., responsable de la science des données au Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) en Heidelberg qui a dirigé la recherche à l'EMBL. Korbel a ajouté : « Les humains ont deux ensembles de chromosomes qu'ils reçoivent de leurs parents. Auparavant, nous ne pouvions pas distinguer si la variation génétique provenait d'un ensemble de chromosomes ou d'un autre, et nous avons maintenant pu résoudre ce problème grâce aux progrès réalisés par le Human Genome Structural Variation Consortium. Il représente une réalisation remarquable pour la découverte de la variation génétique chez l'homme, qui peut désormais être étudiée de manière beaucoup plus complète, ouvrant la voie à une meilleure découverte des gènes responsables de maladies.

"Ces génomes ouvriront la voie à une nouvelle vague de découvertes scientifiques sur la biologie du génome humain et le lien entre variation génétique et maladie", déclare Bernardo Rodriguez-Martin, chercheur à l'EMBL et co-premier auteur. Rodriguez-Martin a ajouté : « À titre d'exemple, nous avons pu estimer l'âge des répétitions L1 hautement mutagènes. De manière très surprenante, bien que ces séquences soient apparues il y a jusqu'à 3 millions d'années, elles continuent de muter fréquemment le génome humain, ce qui conduit parfois à des maladies telles que le cancer.

« Il y a quelques années à peine, je n'aurais pas imaginé que la résolution des génomes de manière aussi complète deviendrait possible si rapidement. Cela a été rendu possible par des avancées passionnantes à la fois dans les méthodes biotechnologiques et informatiques. déclare le Dr Peter Ebert, co-premier auteur et biologiste informatique à l'Université Heinrich Heine de Düsseldorf, en Allemagne. "C'est formidable de voir cette technologie appliquée à un panel de diversité de génomes humains. Ces séquences génomiques seront une ressource importante pour la recherche fondamentale et la génomique clinique à l'avenir.

L'auteur principal, le professeur Tobias Marschall, qui a dirigé la recherche au HHU, a ajouté qu '«il était particulièrement excitant de voir que ces nouvelles séquences génomiques permettent une analyse beaucoup plus détaillée des données des technologies de séquençage standard, qui sont couramment appliquées à des millions de génomes par des chercheurs et des cliniciens du monde entier. Il estime que "les futures études visant à trouver des associations entre les variantes génétiques et la sensibilité aux maladies bénéficieront clairement de cette nouvelle approche".

"La première séquence du génome humain a été un énorme pas en avant, mais elle était incomplète", a déclaré Charles Lee, Ph.D., FACMG, directeur et professeur, The Jackson Laboratory for Genomic Medicine. « En plus de la variation d'une seule base, nous savons maintenant que les variantes structurelles contribuent également de manière très substantielle aux différences génomiques entre les individus. Notre travail fournit une fenêtre beaucoup plus approfondie et précise sur cette variation génomique entre les individus et les populations, et il représente une nouvelle ressource incroyablement précieuse pour la communauté de la recherche.

«Capturer le spectre complet des variations structurelles trouvées dans les génomes humains est vital pour les applications cliniques», déclare Qihui Zhu, Ph.D., chercheur en informatique. « Ces variantes affectent la fonction des gènes et peuvent contribuer aux maladies, aux différences de réponse aux médicaments, etc. Il est nécessaire de savoir comment ils diffèrent d'un individu à l'autre et d'une population à l'autre pour mettre en œuvre une médecine génomique plus efficace.

"Chacun de ces génomes individuels est résolu plus complètement pour une fraction du prix du premier génome humain", a commenté l'auteur principal, Evan Eichler, professeur de sciences du génome, University of Washington School Medicine, qui était également membre de l'original Human Genome Projet. "Nous découvrons des différences remarquables dans l'organisation génomique qui ont été manquées jusqu'à présent, la compréhension de ces différences améliorera notre capacité à faire des découvertes génétiques liées à la santé et à la maladie, en particulier dans les groupes traditionnellement mal desservis par la recherche en génomique".

Peter Audano, co-premier auteur, University of Washington School Medicine, ajoute : « La technologie dont nous disposons aujourd'hui peut voir dans les angles morts qui contiennent des informations cachées sur les maladies et notre histoire. Grâce à ces avancées, nous avons découvert plus de 100,000 XNUMX variantes structurelles, dont beaucoup sont nouvelles et affectent les gènes ou les éléments de régulation des gènes.

À propos de l'EMBL

L'EMBL est le laboratoire phare européen des sciences de la vie. Créée en 1974 en tant qu'organisation intergouvernementale, l'EMBL est soutenue par 27 États membres, 2 États membres potentiels et 2 États membres associés.

L'EMBL effectue des recherches fondamentales en biologie moléculaire, étudiant l'histoire de la vie. L'institut offre des services à la communauté scientifique; forme la prochaine génération de scientifiques et s'efforce d'intégrer les sciences de la vie dans toute l'Europe.

L'EMBL est internationale, innovante et interdisciplinaire. Ses plus de 1800 employés, originaires de plus de 80 pays, opèrent sur six sites à Barcelone (Espagne), Grenoble (France), Hambourg (Allemagne), Heidelberg (Allemagne), Hinxton (Royaume-Uni) et Rome (Italie). Les scientifiques de l'EMBL travaillent dans des groupes indépendants et mènent des recherches et offrent des services dans tous les domaines de la biologie moléculaire.

La recherche de l'EMBL stimule le développement de nouvelles technologies et méthodes dans les sciences de la vie. L'institut travaille à transférer ces connaissances au profit de la société.

https: //www.embl.de /

À propos de HHU

L'Université Heinrich Heine de Düsseldorf est l'un des plus jeunes établissements d'enseignement supérieur du Land de Rhénanie du Nord-Westphalie - fondée en 1965. Depuis 1988, notre université porte le nom de l'un des meilleurs fils de la ville. Aujourd'hui, environ 35,000 XNUMX étudiants étudient sur un campus moderne dans des conditions parfaitement adaptées à la vie universitaire.

En tant que campus universitaire où tout est proche, tous les bâtiments, y compris l'hôpital universitaire et les bibliothèques spécialisées, sont facilement accessibles. Nos départements universitaires jouissent d'une excellente réputation grâce à un nombre exceptionnellement élevé de centres de recherche collaboratifs. De plus, la capitale de l'État, Düsseldorf, offre un environnement attrayant avec une qualité de vie élevée.

https: //www.hein.de /s /

À propos du laboratoire Jackson

Le Jackson Laboratory est une institution de recherche biomédicale indépendante à but non lucratif qui compte plus de 2,300 XNUMX employés. Basée à Bar Harbor, dans le Maine, elle possède un centre de lutte contre le cancer désigné par l'Institut national du cancer, un institut de médecine génomique à Farmington, dans le Connecticut, et des installations à Ellsworth et Augusta, dans le Maine, à Sacramento, en Californie, ainsi qu'à Pékin et Shanghai, en Chine. . Sa mission est de découvrir des solutions génomiques précises pour les maladies et de responsabiliser la communauté biomédicale mondiale dans la quête commune d'amélioration de la santé humaine. Pour plus d'informations, rendez-vous sur http://www.Jax.org.

À propos de l'école de médecine de l'Université de Washington

http://www.uwmédecine.org /Ecole de Médecine