Una estrategia común para hacer que las vacunas sean más poderosas es administrarlas junto con un adyuvante, un compuesto que estimula el sistema inmunológico para producir una respuesta más fuerte.

Investigadores del MIT, el Instituto de Inmunología de La Jolla y otras instituciones han diseñado ahora un nuevo adyuvante de nanopartículas que puede ser más potente que otros actualmente en uso. Los estudios en ratones mostraron que mejoró significativamente la producción de anticuerpos después de la vacunación contra el VIH, la difteria y la influenza.

“Comenzamos a analizar esta formulación en particular y descubrimos que era increíblemente potente, mejor que casi cualquier otra cosa que habíamos probado”, dice Darrell Irvine, profesor de Underwood-Prescott con nombramientos en los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT; director asociado del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT; y miembro del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.

Los investigadores ahora esperan incorporar el adyuvante en una vacuna contra el VIH que se está probando actualmente en ensayos clínicos, con la esperanza de mejorar su rendimiento.

Irvine y Shane Crotty, profesor del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vacunas del Instituto de Inmunología de La Jolla, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Ciencia inmunología. Los autores principales del artículo son Murillo Silva, un ex postdoctorado del MIT, y Yu Kato, científico del personal del Instituto La Jolla.

Vacunas más potentes

Aunque la idea de usar adyuvantes para aumentar la efectividad de la vacuna ha existido durante décadas, solo hay un puñado de adyuvantes de vacunas aprobados por la FDA. Uno es el hidróxido de aluminio, una sal de aluminio que induce inflamación, y otro es una emulsión de aceite y agua que se usa en las vacunas contra la influenza. Hace unos años, la FDA aprobó un adyuvante a base de saponina, un compuesto derivado de la corteza del árbol de la corteza de jabón chilena.

La saponina formulada en liposomas ahora se usa como adyuvante en la vacuna contra el herpes zóster, y las saponinas también se usan en una nanopartícula similar a una jaula llamada complejo inmunoestimulador (ISCOM) en una vacuna Covid-19 que se encuentra actualmente en ensayos clínicos.

Los investigadores han demostrado que las saponinas promueven respuestas inmunitarias inflamatorias y estimulan la producción de anticuerpos, pero no está claro cómo lo hacen. En el nuevo estudio, el equipo del MIT y La Jolla quería averiguar cómo el adyuvante ejerce sus efectos y ver si podían hacerlo más potente.

Diseñaron un nuevo tipo de adyuvante que es similar al adyuvante ISCOM pero también incorpora una molécula llamada MPLA, que es un agonista del receptor de tipo toll. Cuando estas moléculas se unen a receptores de tipo peaje en las células inmunes, promueven la inflamación. Los investigadores llaman a su nuevo adyuvante SMNP (nanopartículas de saponina / MPLA).

"Esperábamos que esto pudiera ser interesante porque la saponina y los agonistas del receptor de tipo toll son adyuvantes que se han estudiado por separado y han demostrado ser muy efectivos", dice Irvine.

Los investigadores probaron el adyuvante inyectándolo en ratones junto con algunos antígenos diferentes o fragmentos de proteínas virales. Estos incluyeron dos antígenos del VIH, así como antígenos de difteria e influenza. Compararon el adyuvante con varios otros adyuvantes aprobados y encontraron que la nueva nanopartícula basada en saponina provocaba una respuesta de anticuerpos más fuerte que cualquiera de los otros.

Uno de los antígenos del VIH que utilizaron es una nanopartícula de proteína de la envoltura del VIH, que presenta muchas copias del antígeno gp120 que está presente en la superficie viral del VIH. Este antígeno completó recientemente las pruebas iniciales en ensayos clínicos de fase 1. Irvine y Crotty son parte del Consorcio para el Desarrollo de Vacunas contra el VIH / SIDA en el Instituto de Investigación Scripps, que realizó ese ensayo. Los investigadores ahora esperan desarrollar una forma de fabricar el nuevo adyuvante a gran escala para que pueda probarse junto con un trímero de envoltura del VIH en otro ensayo clínico que comience el próximo año. También se están llevando a cabo ensayos clínicos que combinan trímeros de envoltura con el adyuvante tradicional de hidróxido de aluminio para vacunas.

“El hidróxido de aluminio es seguro pero no particularmente potente, por lo que esperamos que (el nuevo adyuvante) sea una alternativa interesante para provocar respuestas de anticuerpos neutralizantes en las personas”, dice Irvine.

Flujo rapido

Cuando las vacunas se inyectan en el brazo, viajan a través de los vasos linfáticos hasta los ganglios linfáticos, donde se encuentran y activan las células B. El equipo de investigación descubrió que el nuevo adyuvante acelera el flujo linfático a los ganglios, lo que ayuda a que el antígeno llegue allí antes de que comience a descomponerse. Lo hace en parte estimulando las células inmunes llamadas mastocitos, que anteriormente no se sabía que estuvieran involucradas en las respuestas a las vacunas.

“Llegar a los ganglios linfáticos rápidamente es útil porque una vez que se inyecta el antígeno, este comienza a descomponerse lentamente. Cuanto antes una célula B pueda ver ese antígeno, es más probable que esté completamente intacto, de modo que las células B se dirijan a la estructura, ya que estará presente en el virus nativo ”, dice Irvine.

Además, una vez que la vacuna llega a los ganglios linfáticos, el adyuvante hace que una capa de células llamadas macrófagos, que actúan como barrera, mueran rápidamente, lo que facilita la entrada del antígeno en los ganglios.

Otra forma en que el adyuvante ayuda a estimular las respuestas inmunitarias es activando citocinas inflamatorias que impulsan una respuesta más fuerte. Se cree que el agonista de TLR que los investigadores incluyeron en el adyuvante amplifica la respuesta de las citocinas, pero aún no se conoce el mecanismo exacto para ello.

Este tipo de adyuvante también podría ser útil para cualquier otro tipo de vacuna de subunidad, que consta de fragmentos de proteínas virales u otras moléculas. Además de su trabajo sobre las vacunas contra el VIH, los investigadores también están trabajando en una posible vacuna Covid-19, junto con el laboratorio de J. Christopher Love en el Instituto Koch. El nuevo adyuvante también parece ayudar a estimular la actividad de las células T, lo que podría hacerlo útil como componente de las vacunas contra el cáncer, cuyo objetivo es estimular las propias células T del cuerpo para que ataquen los tumores.

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Centro Marble para la Nanomedicina del Cáncer del Instituto Koch, la Oficina de Investigación del Ejército de EE. UU. A través del Instituto de Nanotecnologías para Soldados del MIT, la Beca de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer , la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el SIDA y el Instituto Ragon.